Ινσουλίνη-ορμόνη σωτήρια για τη ζωή
Η ινσουλίνη αποτελεί μια από τις σημαντικότερες αναβολικές ορμόνες, που συμβάλλει στη ρύθμιση πολύπλοκων φυσιολογικών μεταβολικών διεργασιών, ζωτικών για τη λειτουργία του οργανισμού. Παράγεται από τα β-κύτταρα των παγκρεατικών νησιδίων του Langerhans, που ανακαλύφθηκαν το 1870 από τον Paul Langerhans, και προς τιμή του έλαβαν το όνομά του.1 Η ινσουλίνη παράγεται από ένα πρόδρομο μόριο, την προ-προϊνσουλίνη, η οποία μετατρέπεται σε προϊνσουλίνη και τελικά σε ινσουλίνη στη συσκευή Golgi των β-κυττάρων του παγκρέατος. Το κυριότερο ερέθισμα για την έκκριση ινσουλίνης που είναι αποθηκευμένη σε κοκκία στο κυτταρόπλασμα των β-κυττάρων, είναι η γλυκόζη αλλά και τα αμινοξέα, όπως η λευκίνη και η αργινίνη, το GLP-1, το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) και η χολοκυστοκινίνη.2 Η ινσουλίνη ασκεί τις δράσεις της αφού συνδεθεί με τον υποδοχέα της στη μεμβράνη των κυττάρων, ενεργοποιώντας έναν καταρράκτη ενδοκυττάριων σηματοδοτήσεων.2 Βασικός στόχος της ινσουλίνης είναι η αναστολή της απελευθέρωσης γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς και η αυξημένη πρόσληψη και αποθήκευση αυτής, προκειμένου να μειώνονται τα κυκλοφορούντα επίπεδά της είτε στο πλαίσιο της ομοιοστασίας του οργανισμού σε φυσιολογικές καταστάσεις είτε σε παθολογικές καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από υπεργλυκαιμία. Αυτό επιτυγχάνεται διαμέσου της δράσης της:
- Στο ήπαρ μέσω της αύξησης της γλυκόλυσης, της γλυκογονοσύνθεσης της πρωτεϊνοσύνθεσης, της σύνθεσης των τριγλυκεριδίων και των λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας και μέσω της αναστολής της γλυκογονόλυσης και της γλυκονεογένεσης
- Στον μυϊκό ιστό μέσω της αύξησης της πρόσληψης γλυκόζης και τριγλυκεριδίων, της γλυκογονοσύνθεσης και της μείωσης της πρωτεϊνόλυσης3
- Στον λιπώδη ιστό μέσω της αύξησης της πρόσληψης γλυκόζης, της γλυκόλυσης, της σύνθεσης και της αποθήκευσης τριγλυκεριδίων και αναστολή της λιπόλυσης και της απελευθέρωσης ελεύθερων λιπαρών οξέων.2
Σημαντική είναι η δράση της ινσουλίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, όπου φθάνει μέσω της συστηματικής κυκλοφορίας, αν και υπάρχουν ενδείξεις ότι παράγεται και τοπικά στον εγκεφαλικό φλοιό.4 Μέσω της δράσης της στον τοξοειδή πυρήνα του υποθαλάμου, μειώνει την έκφραση ορεξιογόνων πεπτιδίων και αυξάνει την έκφραση ανορεξιογόνων πεπτιδίων, με αποτέλεσμα τη μείωση της όρεξης. Ταυτόχρονα, συμβάλλει στη ρύθμιση της γνωσιακής λειτουργίας και της μνήμης και της απάντησης του συμπαθητικού και του αδρενεργικού συστήματος στην υπογλυκαιμία.4 Μέσω της αύξησης της δραστηριότητας του συμπαθητικού συστήματος προκαλεί αύξηση του καρδιακού ρυθμού, της συστολικής αρτηριακής πίεσης και των επιπέδων νοραδρεναλίνης στο αίμα. Άλλες δράσεις της είναι η ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της κατακράτησης ύδατος, νατρίου και καλίου στους νεφρούς και η παρεμπόδιση της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων.
| Η αδυναμία έκκρισης της ινσουλίνης από τα β-κύτταρα οδηγεί στην ανάπτυξη του σακχαρώδους διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) ή του βραδείας έναρξης διαβήτη στους ενήλικες (LADA), ο οποίος είναι αυτοάνοσης αιτιολογίας, αποτέλεσμα συνδυασμού γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Επίσης, η γονιδιακά ελεγχόμενη έκπτωση της λειτουργίας των β-κυττάρων οδηγεί σε σακχαρώδη διαβήτη τύπου MODY. |
Ωστόσο, στον πλέον κοινό τύπο σακχαρώδη διαβήτη, που είναι ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2), βασική διαταραχή είναι η αδυναμία δράσης της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς, γνωστή ως αντίσταση στην ινσουλίνη, ενώ συνυπάρχει ανεπαρκής έκκριση της ινσουλίνης. Η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί βασική παθογενετική διαταραχή στον διαβήτη κύησης, στο σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, στη μη αλκοολική στεατοηπατίτιδα, στην υπέρταση, στη δυσλιπιδαιμία και γενικά στο μεταβολικό σύνδρομο. Η ινσουλίνη αποτελεί μονόδρομο στη θεραπεία του ΣΔτ1, ή του αυτοάνοσου σακχαρώδη διαβήτη με βραδεία έναρξη στους ενήλικες. Ωστόσο, παραμένει επιλογή στον αλγόριθμο αντιμετώπισης του ΣΔτ2 ή του διαβήτη κύησης. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι όλα τα φάρμακα που διατίθενται στη θεραπευτική φαρέτρα του ΣΔτ2 στοχεύουν είτε στην αύξηση της έκκρισης της ινσουλίνης είτε στην αύξηση της ευαισθητοποίησης της δράσης της ινσουλίνης στους περιφερικούς ιστούς.5
Πριν από πολλά χρόνια τα άτομα με διαβήτη πέθαιναν αφού μοναδική οδηγία είχαν την αποφυγή λήψης υδατανθράκων. Το 1921, οι Banting, Best, Macleod και Collip στο Τορόντο του Καναδά, απομόνωσαν εκχύλισμα από την ενδοκρινή μοίρα του παγκρέατος, που φάνηκε να διορθώνει την υπεργλυκαιμία και τη γλυκοζουρία.1 Στη συνέχεια ανακαλύφθηκε το μόριο της ινσουλίνης, αρχικά ζωικής προέλευσης (βόειος, χοίρειος), η οποία ήταν καλά ανεκτή και διέφερε από την ανθρώπινη μόνο σε τρία ή σε ένα αμινοξύ, αντίστοιχα. Το 1935, παρασκευάστηκε το πρώτο σκεύασμα ινσουλίνης παρατεταμένης δράσης, η πρωταμινική ψευδαργυρούχος ινσουλίνη, το 1943 η ισοφανική ινσουλίνη, ενώ το 1951 παρασκευάστηκαν εναιωρήματα της ψευδαργυρούχου ινσουλίνης με διαφορετικής διάρκειας δράση ινσουλίνες (Semilente, Ultralente και Lente).6 Το 1969, ο Dorothy Hodgκin ανακάλυψε την τρισδιάστατη δομή της ινσουλίνης με την τεχνική της κρυσταλλογραφίας με ακτίνες Χ. Ακολούθησε η παρασκευή μειγμάτων ενδιάμεσης (ισοφανικής) και ταχείας δράσης ινσουλίνης, καθώς και ινσουλίνη με υψηλή καθαρότητα, που αντικατέστησαν τις παραδοσιακές ινσουλίνες. Σημαντικός σταθμός υπήρξε η αναπαραγωγή της ανθρώπινης ινσουλίνης, το 1978, με την τεχνική του ανασυνδυασμένου DNA, που έδωσε στην κυκλοφορία τις νεότερες ινσουλίνες και περιόρισε τα σημαντικά προβλήματα που προέκυπταν στην απομόνωση και στην κυκλοφορία της ανθρώπινης ινσουλίνης.6,7 Σήμερα η ζωή των ατόμων με σακχαρώδη διαβήτη κυρίως τύπου 1, αλλά και τύπου 2, έχει ποικιλοτρόπως διευκολυνθεί με την ύπαρξη πολλαπλών ινσουλινών που μιμούνται το μοτίβο έκκρισης της ενδογενούς ινσουλίνης και καλύπτουν όλες τις ανάγκες τους.6,7 Στη θεραπευτική φαρέτρα υπάρχουν ινσουλίνες: 1. Βραχείας δράσης, οι οποίες αρχίζουν να δρουν σε 10-20 min, έχουν μέγιστη δράση στα 30-90 min και διάρκεια δράσης τις 3-5 ώρες. 2. Ενδιάμεσης δράσης, οι οποίες αρχίζουν να δρουν σε 30- 60 min, έχουν μέγιστη δράση στις 2-4 ώρες και διάρκεια δράσης τις 5-8 ώρες. 3. Βραδείας-παρατεταμένης δράσης, οι οποίες αρχίζουν να δρουν σε 1-6 ώρες ανάλογα με το φαρμακευτικό προϊόν και έχουν σταθερά επίπεδα με διάρκεια δράσης τις 16-42 ώρες.7,8 4. Διφασικά μείγματα ανθρώπινης ινσουλίνης ή αναλόγων ινσουλίνης. Τα τελευταία χρόνια σημαντική ήταν και η παραγωγή βιο-ομοειδούς ινσουλίνης, που αποτελεί πιστή αντιγραφή της γλαργινικής ινσουλίνης.9
5. Τέλος, σημαντική θέση στη θεραπευτική φαρέτρα κατέχουν οι αντλίες συνεχούς υποδόριας χορήγησης ινσουλίνης που συνεχώς εξελίσσονται τεχνολογικά. Συμπερασματικά, η ινσουλίνη αποτελεί μια πολύ σημαντική ορμόνη με πολλαπλές δράσεις σε όλους τους ιστούς. Η αδυναμία έκκρισης ή η αντίσταση στη δράση της αποδεικνύουν τον ιδιαίτερα αξιοσημείωτο ρόλο της, αφού οδηγούν σε σημαντικές κλινικές εκδηλώσεις που απαρτίζουν την κλινική εικόνα του σακχαρώδη διαβήτη και άλλων παθολογικών καταστάσεων.
Βιβλιογραφία
1. Vecchio I, Tornali C, Bragazzi NL, Martini M. The discovery of
insulin: An important milestone in the history of medicine. Front
Endocrinol (Lausanne). 2018, 9:613.
2. Petersen MC, Shulman GI. Mechanisms of insulin action and
insulin resistance. Physiol Rev 2018, 98:2133–2223.
3. Peppa M, Koliaki C, Nikolopoulos P, Raptis SA. Skeletal muscle
insulin resistance in endocrine disease. J Biomed Biotechnol
2010, 2010:527850.
4. Kullmann S, Kleinridders A, Small DM, Fritsche A, Häring HU, Preissl
H et al. Central nervous pathways of insulin action in the control
of metabolism and food intake. Lancet Diabetes Endocrinol
2020, 8:524–534.
5. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, Kernan WN, Mathieu C, Mingrone
G et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018.
A consensus report by the American Diabetes Association (ADA)
and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Diabetes Care 2018, 41:2669–2701.
6. Lapolla A, Dalfrà MG. Hundred years of insulin therapy: Purified
early insulins. Am J Ther 2020, 27:e24–e29.
7. Cahn A, Miccoli R, Dardano A, Del Prato S. New forms of insulin
and insulin therapies for the treatment of type 2 diabetes. Lancet
Diabetes Endocrinol 2015, 3:638–652.
8. Sharma AK, Taneja G, Kumar A, Sahu M, Sharma G, Kumar A et
al. Insulin analogs: Glimpse on contemporary facts and future
prospective. Life Sci 2019, 219:90–99.
9. Hadjiyianni I, Dahl D, Lacaya LB, Pollom RK, Chang CL, Ilag LL.
Efficacy and safety of LY2963016 insulin glargine in patients
with type 1 and type 2 diabetes previously treated with insulin
glargine. Diabetes Obes Metab 2016, 18:425–429.
