Διαβήτης Τύπου 1: Ένα Αυτοάνοσο Νόσημα και οι Νέες Ανοσοθεραπείες

Ο Σακχαρώδης Διαβήτης Τύπου 1 (ΣΔΤ1) είναι ένα αυτοάνοσο νόσημα, το οποίο χαρακτηρίζεται από την εκλεκτική καταστροφή των β-κυττάρων του παγκρέατος (νησίδια του Langerhans), που παράγουν την ινσουλίνη. Όπως είναι γνωστό, η ινσουλίνη έχει πρωτεύοντα ρόλο στη ρύθμιση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στο αίμα και ασκεί πλειοτροπική δράση στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Η ινσουλίνη δρα σε όλα τα όργανα του σώματος, κυρίως όμως στο ήπαρ, τους μυς και τον λιπώδη ιστό. Τα άτομα με ΣΔΤ1 πρέπει να λαμβάνουν καθημερινά ινσουλίνη με στόχο να γίνεται απομίμηση, όσο το δυνατό καλύτερα, του φυσιολογικού τρόπου έκκρισής της από τα β-κύτταρα. Ο ΣΔΤ1 περιλαμβάνει το 5-10% των περιπτώσεων ΣΔ.

Ο επιπολασμός του ΣΔΤ1 εμφανίζει γεωγραφική κατανομή και απαντάται συχνότερα στις χώρες της βορειοδυτικής Ευρώπης, ενώ η επίπτωσή του τα τελευταία χρόνια παρουσιάζει αύξηση. Με βάση εκτιμήσεις της Διεθνούς Ομοσπονδίας για τον Διαβήτη (IDF), κάθε χρόνο σε παγκόσμιο επίπεδο περισσότερα από 100.000 άτομα διαγιγνώσκονται με ΣΔΤ1. Η αιτιοπαθογένεια του ΣΔΤ1 δεν είναι πλήρως εξακριβωμένη, καθώς για την πυροδότηση της αυτοάνοσης καταστροφής των β-κυττάρων φαίνεται ότι συμμετέχουν τόσο περιβαλλοντικοί (ψυχολογικοί, λοιμώδεις, διατροφικοί, κ.ά.), όσο και γενετικοί παράγοντες (γονίδια στην περιοχή του Μείζονος Συμπλέγματος Ιστοσυμβατότητας – MHC).

Έχει βρεθεί ότι ορισμένα γονίδια, τα οποία κωδικοποιούν πρωτεΐνες (DR, DQ) που εμπλέκονται στην παρουσίαση αντιγόνων στα Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, όπως το ΗLA-DR3, συνδέονται με αύξηση του κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔΤ1, ενώ άλλα γονίδια, όπως το HLA-DQ2, φαίνεται ότι ασκούν προστατευτική δράση. Μελέτες σε μονοζυγωτικούς διδύμους έδειξαν ότι, όταν ένα από τα δίδυμα παρουσιάσει ΣΔΤ1, η πιθανότητα να αναπτύξει και το άλλο κάποια στιγμή στη ζωή του τη νόσο, κυμαίνεται μεταξύ 30 και 50%.

Η καταστροφή των β-κυττάρων μέσω αυτοάνοσου μηχανισμού καταδεικνύεται από τη λεμφοκυτταρική διήθηση των νησιδίων («νησίτιδα»), την παρουσία αυτοαντισωμάτων έναντι πολλαπλών αντιγόνων των νησιδίων, τη διασύνδεση της νόσου με το MHC και τη συχνή συνύπαρξη του ΣΔΤ1 με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, όπως η θυρεοειδίτιδα του Hashimoto, η κοιλιοκάκη, η αυτοάνοση γαστρίτιδα, η αυτοάνοση επινεφριδιακή ανεπάρκεια (νόσος του Addison), η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η πολλαπλή σκλήρυνση, η λεύκη κ.ά.

Στον μηχανισμό καταστροφής των β-κυττάρων εμπλέκονται τα μονοκύτταρα, τα Τ-βοηθητικά και Τ-κυτταροτοξικά λεμφοκύτταρα, φλεγμονώδεις κυτταροκίνες που εκκρίνονται από διεγερμένα λεμφοκύτταρα (IL-2, IFN-γ, TNF-α) και αυτοαντισώματα που παράγονται από τα β-λεμφοκύτταρα. Η ανίχνευση των παραπάνω λεμφοκυττάρων είναι δύσκολη in vivo και για τον λόγο αυτόν η τεκμηρίωση της αυτοάνοσης αιτιοπαθογένειας του ΣΔΤ1 βασίζεται κυρίως στην ανεύρεση στο αίμα των ειδικών αυτοαντισωμάτων, όπως έναντι των παγκρεατικών νησιδίων (Islet Cell Autoantibodies), της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμικού οξέος-65 (Glutamic Acid Decarboxylase-65), της φωσφατάσης της τυροσίνης που σχετίζεται με τα νησιδιακά κύτταρα (Islet Antigen 2 – anti-ΙΑ2 και IA2β), του μεταφορέα του ψευδαργύρου-8 (ZnT8), της γλυκοπρωτεΐνης Tetraspanin-7 που εκφράζεται στη μεμβράνη των β-κυττάρων, της ινσουλίνης (Insulin Αutoantibodies) και του υποδοχέα της ινσουλίνης (Anti-Insulin Receptor Antibodies).

Πρέπει να σημειωθεί, ότι τα αυτοαντισώματα εμφανίζονται πολλούς μήνες έως και χρόνια πριν τη διάγνωση του ΣΔΤ1. Πρόσφατες μελέτες έχουν περιγράψει ότι η ανεύρεση πολλαπλών αυτοαντισωμάτων σε συγγενείς πρώτου βαθμού ανθρώπων με ΣΔΤ1 μπορεί να βοηθήσει στην πιο έγκαιρη ανίχνευση της νόσου στα άτομα αυτά.

Τα τελευταία χρόνια, η ευαισθητοποίηση της επιστημονικής κοινότητας για τον ρόλο της αυτοανοσίας στην καταστροφή των β-κυττάρων, σε συνδυασμό με την αποτελεσματικότητα που επέδειξε η εφαρμογή ανοσοθεραπειών στη θεραπεία άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως π.χ. η ρευματοειδής αρθρίτιδα, έδωσε το έναυσμα ώστε να γίνουν αντίστοιχες προσπάθειες και στον ΣΔΤ1. Οι ανοσοθεραπείες στοχεύουν στον «επαναπρογραμματισμό» του ανοσοποιητικού συστήματος, έτσι ώστε να μην αναγνωρίζει ως «ξένο σώμα» τα β-κύτταρα και να επιτίθεται σε αυτά. Η παρέμβαση αφορά τόσο στα άτομα με γενετική προδιάθεση για εμφάνιση ΣΔΤ1, όσο και άτομα στα οποία έχει ήδη πυροδοτηθεί η αυτοάνοση αντίδραση.

Η εφαρμογή ανοσοθεραπειών μπορεί επίσης να αποβεί ωφέλιμη και σε ασθενείς με πρόσφατα εγκατεστημένο ΣΔΤ1, καθώς κατά το πρώτο διάστημα μετά τη διάγνωση υπάρχει υπολειμματική δράση των β-κυττάρων, γεγονός που έχει εξαιρετική κλινική σημασία («περίοδος μέλιτος»). Κλινικές μελέτες σε νεοδιαγνωσθέντα άτομα με ΣΔΤ1, στις οποίες χρησιμοποιήθηκαν μονοκλωνικά αντισώματα έναντι των Τκαι Β-λεμφοκυττάρων, όπως τα anti-CD3 (Τeplizumab) και anti-CD20 (Rituximab), είχαν ως αποτέλεσμα τη διατήρηση των επιπέδων του C-πεπτιδίου, η οποία όμως αποδείχτηκε παροδική. Αντίστοιχη μελέτη στην οποία χρησιμοποιήθηκε αντιθυμοκυτταρική σφαιρίνη έδειξε, ότι ο ισχυρός αυτός ανοσοκατασταλτικός παράγοντας κατά των λεμφοκυττάρων, μπορεί να διατηρήσει την επαρκή λειτουργία των β-κυττάρων, αλλά όχι όμως για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο των δύο χρόνων.

Παρόμοια αμφίβολα αποτελέσματα είχαν και προσπάθειες παρέμβασης στη δράση των κυτταροκινών με τη χρήση αναστολέων της ιντερλευκίνης-1 (IL-1) (Canakinumab), του υποδοχέα της IL-1 (Anakinra) και του TNF-α (Etanercept). Για την πρόληψη της εξέλιξης του ΣΔΤ1 έχουν επίσης δοκιμαστεί ανεπιτυχώς διάφορα ανοσοκατασταλτικά (π.χ. μυκοφαινολική μοφετίλη) ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μονοκλωνικά αντισώματα, ανοσοτροποποιητικά πεπτίδια (DiaPep277) και εμβόλια με δράση στα Τ-λεμφοκύτταρα (BCG). Σήμερα βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές μελέτες, οι οποίες συνίστανται στη χορήγηση συνδυασμού ανοσοτροποποιητικών φαρμάκων, καθώς και στην εξατομίκευση της ανοσοθεραπείας με βάση γενετικούς παράγοντες. Η αλματώδης πρόοδος στον χώρο της Ανοσολογίας και της Γενετικής του ΣΔΤ1 έχει καλλιεργήσει αυξημένες προσδοκίες, ότι πολύ σύντομα η νόσος θα μπορεί να αντιμετωπιστεί εν τη γενέσει της ή να προληφθεί.