Εβδομαδιαία ινσουλίνη. Μπορεί να αλλάξει το τοπίο στον διαβήτη τύπου 2;

Μαριάννα Μπενρουμπή
Παθολόγος-Διαβητολόγος
Συνεργαζόμενη ιατρός «Ευρωκλινική» Αθηνών

Οσακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) είναι ένα αυξανόμενο πρόβλημα που συνιστά πρόκληση για τη δημόσια υγεία, δεδομένου ότι ο αριθμός των ατόμων που διαγιγνώσκονται με ΣΔτ2 αναμένεται να αυξηθεί σημαντικά. Η ινσουλίνη παραμένει η βασική θεραπεία για τον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1). Ωστόσο, η θέση της στη θεραπεία του ΣΔτ2 έχει πρόσφατα υποβαθμιστεί, ιδίως λόγω της ανακάλυψης νεότερων κατηγοριών φαρμάκων με πολλαπλά καρδιο-νεφρικά οφέλη, εκτός από τον γλυκαιμικό έλεγχο, όπως οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, η κατηγορία των SGLT-2 και τα νέα μόρια που κυκλοφόρησαν πρόσφατα στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΗΠΑ). Οι κατευθυντήριες οδηγίες τόσο της Αμερικανικής όσο και της Ευρωπαϊκής Διαβητολογικής Εταιρείας συνιστούν την εντατικοποίηση της θεραπείας, όταν δεν επιτυγχάνονται εξατομικευμένοι γλυκαιμικοί στόχοι σε ασθενείς με ΣΔτ2. Παρά τις συστάσεις αυτές, η κλινική αδράνεια εκ μέρους των

ιατρών, που εκφράζεται με την καθυστερημένη έναρξη ινσουλινοθεραπείας, ενώ είναι αναγκαία, είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη στη διαχείριση του ΣΔτ2. Οι μεγαλύτερες καθυστερήσεις αφορούν στην έναρξη της ινσουλίνης, με διάμεσο χρόνο από την έναρξη της θεραπείας με ένα ή περισσότερα από του στόματος αντιδιαβητικά φάρμακα έως την έναρξη της θεραπείας με ινσουλίνη από 1,2-4,9 έτη, καθώς και την αναπροσαρμογή της δόσης ανάλογα με τις ανάγκες του ασθενούς. Προηγούμενα δεδομένα έχουν δείξει ότι οι ασθενείς με ΣΔτ2 προτιμούν γενικά λιγότερες ενέσεις και μεγαλύτερη ευελιξία, ακόμη και όταν η ινσουλίνη γίνεται μόνο μία φορά την ημέρα. Η καθημερινή ένεση, η δυσκολία στη μεταφορά, ο φόβος σχετικά με τον τρόπο δράσης της ινσουλίνης που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του σωματικού βάρους και τον αυξημένο κίνδυνο υπογλυκαιμίας έχουν αναφερθεί ως οι κύριοι παράγοντες οι οποίοι σχετίζονται με τη χαμηλή συμμόρφωση με τη θεραπεία με ινσουλίνη, μεταξύ των ατόμων με ΣΔτ2. Έχουν παρέλθει σχεδόν δύο έτη από την επέτειο των 100 χρόνων από την ανακάλυψη της ινσουλίνης, ορόσημο των Banting και Best, μια ανακάλυψη που έφερε πλήρη επανάσταση στη θεραπεία του διαβήτη και μεταμόρφωσε τον ΣΔτ1 σε χρόνια νόσο. Η δημιουργία των αναλόγων μακράς δράσης άλλαξε εντελώς το τοπίο στη διαχείριση τόσο του ΣΔτ1 όσο και του ΣΔτ2. Στην αναζήτηση καλύτερων αναλόγων βασικής ινσουλίνης, προκειμένου να καταστεί εφικτός ο επαρκέστερος γλυκαιμικός έλεγχος, αναπτύσσονται ανάλογα βασικής ινσουλίνης σχεδιασμένα για εφάπαξ εβδομαδιαία χορήγηση. Η ινσουλίνη icodec (προτεινόμενη διεθνής, μη ιδιόκτητη ονομασία) είναι ένα βασικό ανάλογο ινσουλίνης που χορηγείται μία φορά την εβδομάδα και αναμένεται να λάβει σύντομα έγκριση κυκλοφορίας από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκου (ΕΜΑ), για τη θεραπεία ασθενών με ΣΔτ2, με την εμπορική ονομασία Awiqli (Novo Nordisk).

Η Eli Lilly εξελίσσει το μόριο BIF ή LY3209590 ως εβδομαδιαίο ανάλογο ινσουλίνης και έχει δημοσιεύσει αποτελέσματα μελετών φάσης ΙΙ, σε ασθενείς με ΣΔτ2. Με χρόνο έως τη μέγιστη συγκέντρωση 16 ωρών και χρόνο ημιζωής περίπου μία εβδομάδα, η ινσουλίνη icodec έχει φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό προφίλ κατάλληλο για ένεση μία φορά την εβδομάδα. Ενδιαφέρον παρουσιάζουν τα ευρήματα μιας κλινικής μελέτης που είχε σχεδιαστεί για τη διερεύνηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της ινσουλίνης icodec μία φορά την εβδομάδα σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine U100 (Lantus). H μελέτη εκπονήθηκε με ασθενείς που δεν είχαν λάβει ινσουλίνη στο παρελθόν και των οποίων ο ΣΔτ2 ελεγχόταν ανεπαρκώς, ενώ λάμβαναν μετφορμίνη με ή χωρίς κάποιο από τα ευρέως χρησιμοποιούμενα δισκία της κατηγορίας του αναστολέα της DPP-4. Η μελέτη αυτή δημοσιεύτηκε σε ένα από τα πλέον έγκριτα ιατρικά περιοδικά, το New England Journal of Medicine τον Νοέμβριο του 2020. Σε αυτή την κλινική μελέτη των 26 εβδομάδων η χρήση του icodec μία φορά την εβδομάδα είχε ως αποτέλεσμα γλυκαιμικό έλεγχο παρόμοιο με εκείνον της glargine (μία φορά την ημέρα), με ποσοστά υπογλυκαιμικών επεισοδίων παρόμοια με εκείνα με την glargine. Είναι πολύ καθησυχαστικό ότι η επίπτωση της κλινικά σημαντικής (επίπεδο 2) και σοβαρής (επίπεδο 3) υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με τους δύο τύπους ινσουλίνης. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, περισσότερα από τα δύο τρίτα των ασθενών έφθασαν σε επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης <7%. Η μείωση στο επίπεδο γλυκόζης νηστείας ήταν επίσης παρόμοια στις δύο ομάδες, ενώ παρατηρήθηκαν μεγαλύτερες βελτιώσεις στο προφίλ γλυκόζης αίματος σε μετρήσεις σακχάρου πριν και μετά τα γεύματα, με την ινσουλίνη icodec μία φορά την εβδομάδα παρά με την glargine μία φορά την ημέρα.

Με την ινσουλίνη icodec δεν παρουσιάστηκαν αξιόλογες ανεπιθύμητες ενέργειες και δεν προέκυψαν ευρήματα ασφάλειας. Από τα ευρήματα της εν λόγω δοκιμής φαίνεται ότι η ινσουλίνη icodec, μία φορά την εβδομάδα, έχει τη δυνατότητα να διευκολύνει τη διαχείριση της ινσουλίνης, παρέχοντας κλινικά οφέλη και μειώνοντας τον αριθμό των ενέσεων ετησίως από 365 σε 52. Σε άλλη δημοσίευση που αφορά στην παρουσίαση μεταανάλυσης μελετών και αξιολογεί την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των αναλόγων βασικής ινσουλίνης τα οποία χορηγούνται μία φορά την εβδομάδα στον ΣΔτ2, φάνηκε ότι οι ινσουλίνες που χορηγούνται μία φορά την εβδομάδα ήταν περισσότερο αποτελεσματικές σε σύγκριση με την ενεργό θεραπεία σύγκρισης όσον αφορά στη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) (η οποία είναι ο δείκτης της μέσης τιμής σακχάρου του τελευταίου τριμήνου). Επιπλέον, η θεραπεία με ινσουλίνη μία φορά την εβδομάδα οδήγησε σε σημαντική αύξηση παραμονής στον χρόνο εντός στόχου σε σύγκριση με τη θεραπεία ελέγχου, ένα εύρημα εξαιρετικής σημασίας για τα άτομα με ΣΔτ2. Η παράμετρος «χρόνος εντός στόχου» ορίζει το επί τοις εκατό χρονικό διάστημα, μέσα στο 24ωρο, όπου το άτομο με διαβήτη καταφέρνει να διατηρεί το σάκχαρό του, είτε πριν είτε μετά το γεύμα, σε επίπεδα 70-180 mg/dL. Τιμή >75% θεωρείται ικανοποιητική, γιατί αντιστοιχεί σε γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη ≤6,7%. Η θεραπεία με ανάλογα βασικής ινσουλίνης μία φορά την εβδομάδα έναντι αναλόγων βασικής ινσουλίνης μία φορά την ημέρα μπορεί να θεωρηθεί ελκυστική θεραπευτική λύση για άτομα με ΣΔτ2 που δεν κατορθώνουν να ελέγξουν ικανοποιητικά το σάκχαρό τους, για τα οποία απαιτείται εντατικοποίηση της θεραπείας με βασική ινσουλίνη. Όπως τεκμηριώνεται από μελέτες, η εβδομαδιαία ινσουλίνη προσφέρει τουλάχιστον παρόμοιο αποτελεσματικό γλυκαιμικό έλεγχο σε σύγκριση με τα εφάπαξ ημερησίως χορηγούμενα ανάλογα βασικής ινσουλίνης. Σημαντική είναι η επισήμανση ότι δεν παρατηρήθηκε διαφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους μεταξύ των δύο θεραπευτικών επιλογών, ένα αξιοσημείωτο εύρημα για τα άτομα με ΣΔτ2 που είναι ως επί το πλείστον υπέρβαρα ή παχύσαρκα. Επιπλέον, η εβδομαδιαία βασική ινσουλίνη δε σχετίζεται με σημαντική αύξηση του κινδύνου υπογλυκαιμικών επεισοδίων, τα οποία αποτελούν άλλη μια σημαίνουσα ανεπιθύμητη ενέργεια της ινσουλινοθεραπείας, δυσχεραίνοντας τη συμμόρφωση των ασθενών στη θεραπεία. Πρόγραμμα κλινικών μελετών φάσης ΙΙΙ, με την ονομασία ONWARDS, σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της εβδομαδιαίας ινσουλίνης στον ΣΔτ2 αλλά και σε ασθενείς με ΣΔτ1. Η ONWARDS 6 είναι μέχρι στιγμής η μόνη μελέτη που ανακοίνωσε αποτελέσματα χορήγησης εβδομαδιαίας ινσουλίνης, σε άτομα με ΣΔτ1, όπου φάνηκε ότι η εβδομαδιαία δεν υστερεί, σε σύγκριση με την ημερήσια μακράς διάρκειας, στο να μειώσει τη γλυκοζυλιωμένη αιμοσφαιρίνη. Ενώ καταγράφηκαν περισσότερες υπογλυκαιμίες με την εβδομαδιαία ινσουλίνη στο σύνολο, οι σοβαρές υπογλυκαιμίες ήταν λιγότερες με την icodec. Οι συγγραφείς αναφέρουν ότι η εβδομαδιαία ινσουλίνη μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης διαβητικής οξέωσης στον ΣΔτ1. Όμως, υπάρχει ομοφωνία στο γεγονός ότι η εβδομαδιαία ινσουλίνη απευθύνεται κατά κύριο λόγο σε ασθενείς με ΣΔτ2 που δεν επιτυγχάνουν ρύθμιση του διαβήτη τους και χρειάζονται προσθήκη ινσουλίνης. Τα δεδομένα των μελετών υποδηλώνουν ότι σε άτομα με ΣΔτ2 τα ανάλογα βασικής ινσουλίνης, που χορηγούνται μία φορά την εβδομάδα, οδηγούν σε όμοια ή και μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων της HbA1c σε σύγκριση με τα ανάλογα τα οποία χορηγούνται μία φορά την ημέρα, χωρίς κίνδυνο εμφάνισης περισσοτέρων ή σοβαρών υπογλυκαιμιών.

H εβδομαδιαία ινσουλίνη είναι μια νέα φαρμακευτική αγωγή, η οποία είναι πολλά υποσχόμενη για τα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και έχει δώσει πολύ καλά αποτελέσματα στις μελέτες συγκρινόμενη με τη βασική ινσουλίνη που χρησιμοποιείται μία φορά ημερησίως. Αναμένεται σύντομα η έγκρισή της.