Σακχαρώδης διαβήτης μετά από ανοσοθεραπεία σε ογκολογικούς ασθενείς
Τι είναι η ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors
Η εισαγωγή της ανοσοθεραπείας με παράγοντες που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων σημείων ανοσιακού ελέγχου (immune checkpoint inhibitors, ICPIs) συνιστά μια ιδιαίτερα σημαντική πρόοδο στη θεραπεία ογκολογικών ασθενών. Οι ICPIs είναι μονοκλωνικά αντισώματα που κατευθύνονται έναντι πρωτεϊνών των Τ-λεμφοκυττάρων ή των καρκινικών κυττάρων και διαδραματίζουν ρόλο στη ρύθμιση της ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων. Ο υποδοχέας cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων και η ενεργοποίησή του κατά την επαφή των Τ-λεμφοκυττάρων με τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα δρα κατασταλτικά στην ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων. Η πρωτεΐνη programmed cell death protein 1 (PD-1) βρίσκεται στην επιφάνεια των Τ-λεμφοκυττάρων και η σύνδεσή της με πρωτεΐνες στην επιφάνεια καρκινικών κυττάρων (PD-1 ligands: PD-L1, PD-L2) οδηγεί σε μείωση της ικανότητας των Τ-λεμφοκυττάρων να καταστρέψουν τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία με ICPIs συνίσταται στη χορήγηση μονοκλωνικών αντισωμάτων αντι-CTLA-4 ή αντι-PD-1 ή αντι-PD-L1 που οδηγεί στην άρση των ανωτέρω ανασταλτικών οδών (immune checkpoint) και στην ισχυρότερη ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού έναντι των καρκινικών κυττάρων. Η χορήγηση ICPIs, την τελευταία δεκαετία, αποκτά συνεχώς και νέες ενδείξεις, ενώ και μεγάλος αριθμών ογκολογικών ασθενών ήδη λαμβάνει αγωγή με ICPIs (Πίνακας 1).
Αυτοάνοσες εκδηλώσεις μετά από χορήγηση ανοσολογικής θεραπείας με immune checkpoint inhibitors
Φυσιολογικά, η ενεργοποίηση του CTLA-4 και η σύνδεση του PD-1 με τον PD-L1 που δρα κατασταλτικά στην ενεργοποίηση των Τ-λεμφοκυττάρων, διαδραματίζει ρόλο και στην καταστολή της ενεργοποίησης του ανοσολογικού συστήματος έναντι αυτοαντιγόνων. Αυτός είναι και ο λόγος της πιθανής εμφάνισης αυτοάνοσων εκδηλώσεων με τη χορήγηση θεραπείας με ICPIs. Σε ασθενείς μάλιστα με προϋπάρχουσες αυτοάνοσες εκδηλώσεις μπορεί να σημειωθεί έξαρση/υποτροπή μετά από θεραπεία με ICPIs.
| Anti-CTLA-4 | Ipilimumab | Μελάνωμα. Καρκίνος παχέος εντέρου και νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (σε συνδυασμό με nivolumab) |
| Anti-PD-1 | Nivolumab | Καρκίνος ουροδόχου κύστης, καρκίνος παχέος εντέρου, καρκίνος κεφαλής-τραχήλου, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, λέμφωμα Hodgkin, μελάνωμα, μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα, νεφροκυτταρικό καρκίνωμα |
| Pembrolizumab | Καρκίνος ουροδόχου κύστης, καρκίνος τραχήλου μήτρας, καρκίνος γαστροοισοφαγικής συμβολής, καρκίνος κεφαλής-τραχήλου, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, λέμφωμα Hodgkin, καρκίνωμα των κυττάρων Merkel, μεταστατικοί καρκίνοι συμπαγών οργάνων ταξινομημένοι ως MSI-H ή dMMR, μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα, πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου από μεγάλα Β κύτταρα, καρκίνος στομάχου | |
| Cemiplimab | Δερματικό ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα | |
| Anti-PD-L1 | Atezolizumab | Καρκίνος ουροδόχου κύστης, καρκίνος μαστού, μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα |
| Avelumab | Καρκίνος ουροδόχου κύστης, καρκίνωμα των κυττάρων Merkel | |
| Durvalumab | Καρκίνος ουροδόχου κύστης, μη μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνεύμονα |
Πολλές φορές η θεραπεία που χορηγείται σε ογκολογικούς ασθενείς έχει ως ανεπιθύμητη ενέργεια την αύξηση των επιπέδων σακχάρου αίματος που οφείλεται στη χορήγηση των φαρμάκων, όπως π.χ. η κορτιζόνη, η οποία είναι αναστρέψιμη μετά τη διακοπή τους. Τα τελευταία χρόνια η χορήγηση ανοσοθεραπείας με παράγοντες που ανήκουν στην κατηγορία των immune checkpoint inhibitors (ICPIs) διευρύνεται συνεχώς και όλο και μεγαλύτερος αριθμός ογκολογικών ασθενών λαμβάνει τέτοιους παράγοντες. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες των ICPIs περιλαμβάνουν ένα ευρύ φάσμα αυτοάνοσων εκδηλώσεων και μία από αυτές είναι η εκδήλωση αυτοάνοσου σακχαρώδους διαβήτη με μη αναστρέψιμη μείωση της έκκρισης ινσουλίνης και συχνά αύξηση του τίτλου των αυτοαντισωμάτων που ανευρίσκονται στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Θα πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση αυτής της μορφής του διαβήτη, ο οποίος απαιτεί την έγκαιρη έναρξη ινσουλινοθεραπείας.
Ιδιαίτερα συχνή είναι η έξαρση σε ασθενείς με ρευματική πολυμυαλγία, ρευματοειδή αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, μυασθένεια, ψωρίαση ή ψωριασική αρθρίτιδα όπου μπορεί να εκδηλωθεί περίπου στους μισούς ή και περισσότερους από τους ασθενείς που θα λάβουν ICIs.
Το φάσμα των αυτοάνοσων εκδηλώσεων που μπορεί να εμφανιστούν μετά από θεραπεία με ICPIs είναι πολύ ευρύ, περιλαμβάνοντας τα περισσότερα συστήματα, με συχνότερες την εμφάνιση κολίτιδας, πνευμονίτιδας, εξανθημάτων, νευρολογικών επιπλοκών, προσβολή ενδοκρινών, ηπατίτιδας και νεφρίτιδας.
Η συχνότερη από τις ενδοκρινοπάθειες είναι η θυρεοειδίτιδα, ενώ σε αυτές περιλαμβάνονται επίσης η υποφυσίτιδα, η προσβολή των επινεφριδίων και η εμφάνιση αυτοάνοσου σακχαρώδους διαβήτη. Ο χρόνος εμφάνισης των αυτοάνοσων εκδηλώσεων μετά την έναρξη θεραπείας ποικίλλει πολύ.
Σακχαρώδης διαβήτης μετά από χορήγηση ανοσολογικής θεραπείας με immune checkpoint inhibitors
Δεδομένα από μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι το PD-1/PD-L1 μονοπάτι διαδραματίζει ρόλο στη διατήρηση ανοσολογικής ανοχής έναντι των νησιδίων του παγκρέατος και ότι η απώλεια ή η καταστολή του εν λόγω μονοπατιού μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη αυτοάνοσου σακχαρώδους διαβήτη. Επίσης, μικρές μελέτες σε παιδιά και νέους με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) έδειξαν μειωμένη έκφραση του PD-1 σε ενεργοποιημένα Τ-λεμφοκύτταρα. Ο συνδέτης PD-L1 εκφράζεται στα νησίδια του παγκρέατος και η καταστολή του μονοπατιού PD-1/PD-L1 μπορεί να οδηγήσει στην ενεργοποίηση αυτοδραστικών Τ-λεμφοκυττάρων με επακόλουθη καταστροφή νησιδιακών κυττάρων.
Ο ΣΔ μετά από ανοσοθεραπεία είναι ένας αυτοάνοσος διαβήτης που κλινικά ομοιάζει με ΣΔτ1. Σε πρόσφατη συγκεντρωτική ανάλυση μόνο στο 13% των περιπτώσεων υπήρχε οικογενειακό ιστορικό διαβήτη, και μόνο το 12,5% έπασχε από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Η διάμεση ηλικία των ασθενών ήταν τα 64 έτη (εύρος 23-87 έτη). Οι μισοί ασθενείς ήταν υπέρβαροι ή παχύσαρκοι και οι υπόλοιποι νορμοβαρείς ή λιποβαρείς. Μελέτες τυποποίησης αντιγόνων ιστοσυμβατότητας στους ασθενείς με ΣΔ μετά από ICPIs έδειξαν αυξημένη συχνότητα HLA-DR4, το οποίο συνδέεται με τον ΣΔτ1 σε σχέση με τον γενικό πληθυσμό, υποδεικνύοντας πιθανή γενετική προδιάθεση.
Συχνότητα εμφάνισης
Ο μεγαλύτερος αριθμός περιπτώσεων ΣΔ μετά από ανοσοθεραπεία συνδέεται κυρίως με τη χορήγηση αντι-PD-1 ή αντι-PD-L1, ενώ ο αριθμός των περιπτώσεων μετά από χορήγηση μόνο αντι-CTLA-4 είναι πολύ μικρότερος. Η συχνότητα εμφάνισης ΣΔ μετά από χορήγηση αντι-PD-1 υπολογίζεται περίπου σε 1% (σε διάφορες σειρές αναφέρονται ποσοστά 0,7–3,5%). Αξίζει να σημειωθεί ότι περίπου στους μισούς από τους ασθενείς που εκδηλώνουν ΣΔ μετά από ανοσοθεραπεία σημειώνεται εμφάνιση και κάποιας άλλης ανεπιθύμητης ενέργειας συνδεόμενης με την ανοσοθεραπεία. Σε ένα ποσοστό 30% περίπου πρόκειται για άλλη ανεπιθύμητη ενέργεια από ενδοκρινείς, με συχνότερη την προσβολή του θυρεοειδούς (σε ποσοστό περίπου 25%).
Χρόνος εμφάνισης
Ο χρόνος εμφάνισης ποικίλλει κατά πολύ και έχουν καταγραφεί περιπτώσεις από 1-94 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας, με τον διάμεσο χρόνο να είναι 9 εβδομάδες. Ένα ποσοστό 40% περίπου θα εμφανιστεί τις πρώτες 8 εβδομάδες, ενώ ένα ποσοστό 16% περίπου μετά από πάροδο 24 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας.
Κλινική εμφάνιση – εργαστηριακός έλεγχος
Κλινική εμφάνιση
Σε υψηλό ποσοστό περιπτώσεων, 70% περίπου των περιπτώσεων, η διάγνωση τέθηκε με την εμφάνιση διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ), ενώ στους υπόλοιπους με την εμφάνιση πολύ υψηλών τιμών σακχάρου. Σε σημαντικό αριθμό περιπτώσεων η εμφάνιση είχε τα χαρακτηριστικά της κεραυνοβόλου εμφάνισης, με παρουσία κετοξέωσης εντός ολίγων ημερών από την έναρξη των συμπτωμάτων υπεργλυκαιμίας, ενδεικτική της ταχύτατης μαζικής καταστροφής των β-κυττάρων. Σε ασθενείς με προϋπάρχοντα ΣΔτ2 η παρουσία μπορεί να έχει την εικόνα απότομης επιδείνωσης του γλυκαιμικού ελέγχου, που είναι αποτέλεσμα της εγκατάστασης ινσουλινοπενίας.
Τιμές σακχάρου
Στις περισσότερες περιπτώσεις οι τιμές σακχάρου κατά την παρουσίαση ήταν >500 mg/dL, με τις περισσότερες από αυτές να συνοδεύονται από ΔΚΟ, ενώ σε λίγες περιπτώσεις (σε ποσοστό 7% περίπου) οι τιμές δεν υπερέβαιναν τα 300 mg/dL.
HbA1c
Η διάμεση τιμή της HbA1c κατά την παρουσίαση βρέθηκε να μην είναι ιδιαίτερα υψηλή (7,6% περίπου). Οι τιμές της HbA1c γενικά είναι σχετικά χαμηλές, ενδεικτικό ταχείας εγκατάστασης του διαβήτη.
Ιατρός συζητά με ασθενή και πραγματοποιεί μέτρηση σακχάρου.
C-πεπτίδιο
Σε μια μελέτη τα επίπεδα C-πεπτιδίου όταν μετρήθηκαν κατά τη διάγνωση ή σε διάστημα ενός μηνός βρέθηκαν πολύ χαμηλά (<0,3 ng/mL) στο 65% περίπου των ασθενών. Σε όλες τις μελέτες το C-πεπτίδιο βρέθηκε μη ανιχνεύσιμο ή πολύ χαμηλό κατά τη διάγνωση ή κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. Η παρουσίαση με ΔΚΟ σε συνδυασμό με τις χαμηλές τιμές C-πεπτιδίου, οι οποίες συνοδεύονταν από σχετικά χαμηλές τιμές HbA1c υποδεικνύουν την ταχεία καταστροφή των β-κυττάρων στην περίπτωση του ΣΔ μετά από ανοσοθεραπεία.
Ιατρός συζητά με ασθενή και πραγματοποιεί μέτρηση σακχάρου.
Αυτοαντισώματα
Η παρουσία τουλάχιστον ενός ή περισσοτέρων αυτοαντισωμάτων που απαντώνται στον ΣΔτ1 ανέρχεται περίπου στο 40-60% των περιπτώσεων, ποσοστό που είναι μικρότερο από το ποσοστό ανεύρεσής τους στον ΣΔτ1. Συχνότερα ανευρίσκονται αντισώματα έναντι της αποκαρβοξυλάσης του γλουταμινικού οξέος (glutamic acid decarboxylase, GAD). Σε μια σειρά περιστατικών η συχνότητα θετικών αντισωμάτων ήταν 50% έναντι του GAD, 16% έναντι ινσουλίνης, 15% έναντι του αντιγόνου των νησιδίων 2 (islet antigen 2, IA2), 13% έναντι του μεταφορέα ψευδαργύρου (zinc transporter 8, ZnT8) και 10% έναντι νησιδίων.
Συχνότητα αντιγόνων του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας
Αναλύσεις του φαινοτύπου αντιγόνων του μείζονος συστήματος ιστοσυμβατότητας ανέδειξαν την αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αντιγόνων που παρατηρούνται και στον ΣΔτ1, με επικρατούσα την εμφάνιση του DR4 στο 50-75% περίπου και σε μικρότερο βαθμό του DR9 σε ποσοστό περίπου 10%. Τα εν λόγω ευρήματα υποδεικνύουν όπως και στην περίπτωση του ΣΔτ1 την ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης ως πιθανό παράγοντα που συμβάλλει στην ανάπτυξη του διαβήτη.
Θεραπεία
Ο ΣΔ μετά από ανοσοθεραπεία με ICPIs οφείλεται στην καταστροφή των β-κυττάρων και ως εκ τούτου απαιτείται θεραπεία με ινσουλίνη. Η αντιμετώπιση του ασθενούς από τον θεράποντα διαβητολόγο είναι όμοια με εκείνη στον ΣΔτ1.
Πρόγνωση
Δεδομένα παρακολούθησης ασθενών έως και 3 έτη μετά την εγκατάσταση του ΣΔ δείχνουν ότι ο διαβήτης δεν είναι αναστρέψιμος και οι ασθενείς εξακολουθούσαν να είχαν ανάγκη ινσουλινοθεραπείας. Τα δεδομένα αυτά είναι σύμφωνα με την καταστροφή των β-κυττάρων ανοσολογικής αρχής που γίνεται δεκτή ως παθογενετικός μηχανισμός. Ελάχιστες περιπτώσεις στις οποίες έγινε έναρξη ινσουλίνης και διακοπή της σε σύντομο χρονικό διάστημα, αφορούσαν σε υπεργλυκαιμία χωρίς κετοξέωση και με διατηρημένο C-πεπτίδιο σε επανειλημμένες μετρήσεις.
Πρέπει να τονιστεί ότι η εμφάνιση διαβήτη μετά από ανοσοθεραπεία δε δικαιολογεί τη διακοπή της ανοσοθεραπείας. Διακοπή της ανοσοθεραπείας δε θα αναστρέψει την εγκατάσταση του διαβήτη και θα στερήσει από τον ασθενή τα δυνητικά πολύτιμα οφέλη της όσον αφορά στη βασική νόσο του.
Μάλιστα, αξίζει να αναφερθεί ότι υπάρχουν δεδομένα που υποδεικνύουν ότι η εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών από την ανοσολογική θεραπεία συσχετίζεται με ευνοϊκότερα αποτελέσματα της ανοσοθεραπείας στη βασική νόσο, γεγονός που έχει ως βάση το ότι η εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών είναι δείκτης πως η θεραπεία «λειτουργεί» και ενεργοποιεί το ανοσολογικό σύστημα. Δεδομένα πάντως που να εστιάζουν ειδικά στη συσχέτιση ανάπτυξης διαβήτη και έκβασης της θεραπείας δεν υπάρχουν.
Άλλοι τύποι/μηχανισμοί ανάπτυξης διαβήτη
- Παγκρεατική βλάβη/χρόνια παγκρεατίτιδα: Σε μικρό αριθμό ασθενών έχει αναφερθεί πρόκληση αυτοάνοσης παγκρεατίτιδας, ενώ σε μελέτες με μέτρηση παγκρεατικών ενζύμων και απεικονιστικές εξετάσεις παγκρέατος ο αριθμός των ασθενών με υποκλινική εικόνα παγκρεατικής βλάβης ήταν μεγαλύτερος. Η συνεχιζόμενη φλεγμονή του παγκρέατος ενδέχεται να είναι παράγοντας που να συμβάλλει στην ανάπτυξη διαβήτη. Σε μελέτη που περιλάμβανε περίπου 2.300 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν ICPIs, το 4% περίπου εμφάνισε παγκρεατική βλάβη (ICI-induced pancreatic injury, ICIPI), με τους μισούς από αυτούς να έχουν και κλινική εκδήλωση παγκρεατίτιδας. Στην ομάδα με ICIPI, το 4% περίπου εξελίχθηκε σε χρόνια παγκρεατίτιδα, ενώ ποσοστό 7% παρουσίασε διαβήτη.
- Λιποδυστροφία: Η ανάπτυξη λιποδυστροφίας φαίνεται ότι μπορεί να είναι μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια της θεραπείας με ICPIs, όπως υποδεικνύει ένας μικρός αριθμός περιπτώσεων αναφοράς που έχουν δημοσιευτεί. Η ανάπτυξη λιποδυστροφίας χαρακτηρίζεται από την καθολική ή την περιοχική απώλεια του λιπώδους ιστού, ιδιαίτερα του υποδόριου, με συνοδό έντονη αντίσταση στην ινσουλίνη (επίπεδα C-πεπτιδίου φυσιολογικά), χαμηλά επίπεδα λεπτίνης, υπερτριγλυκεριδαιμία και λιπώδες ήπαρ.
Σύνοψη
Ο επαγόμενος από ICPIs ΣΔ είναι στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων ένας αυτοάνοσος διαβήτης οφειλόμενος στην προσβολή των β-κυττάρων από την ενεργοποίηση του ανοσολογικού συστήματος από την ανοσοθεραπεία (Πίνακας 2). Παρά το γεγονός ότι η συχνότητα εμφάνισης αυτοάνοσου διαβήτη μετά από ανοσοθεραπεία είναι μικρή, το διαρκώς διευρυνόμενο φάσμα νεοπλασιών στο οποίο χρησιμοποιείται και ο ραγδαία αυξανόμενος αριθμός ασθενών που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία οδηγούν σε διαρκώς αυξανόμενο αριθμό περιστατικών. Ο επαγόμενος από ICPIs διαβήτης παρατηρείται κυρίως σε θεραπεία με αναστολείς PD-1/PDL-1 και σπάνια σε μονοθεραπεία με αναστολέα CTLA-4. Η προσβολή των β-κυττάρων είναι σε πολλές περιπτώσεις ταχύτατη με γρήγορη κατάληξη σε ΔΚΟ. Απαιτείται παρακολούθηση του ΣΔ στους ασθενείς που λαμβάνουν ή έλαβαν ανοσοθεραπεία και εγρήγορση με έγκαιρη αντιμετώπιση επί εμφάνισης συμπτωμάτων ή υπεργλυκαιμίας. Η μέτρηση C-πεπτιδίου είναι σημαντική, ενώ επικουρικός είναι και ο έλεγχος αντισωμάτων, ιδιαίτερα των αντι-GAD, χωρίς να λησμονείται ότι τα αντισώματα μπορεί να είναι αρνητικά σε μεγάλο αριθμό περιπτώσεων. Επίσης, είναι σημαντικό να έχουμε υπόψη ότι όχι σπάνια συνυπάρχουν και άλλες ανεπιθύμητες εκδηλώσεις από την ανοσοθεραπεία, με συχνότερη την προσβολή θυρεοειδούς και να αποστέλλεται ο σχετικός έλεγχος. Απαιτείται έγκαιρη έναρξη ινσουλινοθεραπείας, ενώ η εμφάνιση επαγόμενου από ICPIs ΣΔ δε δικαιολογεί σε καμιά περίπτωση τη διακοπή της ανοσοθεραπείας.
Η γνώση της εν λόγω νέας κλινικής οντότητας είναι απαραίτητη όχι μόνο για τον θεράποντα ογκολόγο και τον διαβητολόγο αλλά και για τον παθολόγο και τον ιατρό των επειγόντων περιστατικών που θα πρέπει να ρωτήσει τον ογκολογικό ασθενή εάν έχει λάβει ανοσοθεραπεία και να σκεφθεί τον επαγόμενο από ICPIs ΣΔ στη διαφορική διάγνωση σε ασθενή με απορρύθμιση του γλυκαιμικού ελέγχου.
Πίνακας 2. Σακχαρώδης διαβήτης επαγόμενος από immune checkpoint inhibitors (ICPIs).
- Στη συντριπτική πλειονότητα αυτοάνοσος διαβήτης
- Κυρίως επαγόμενος από PD-1/PDL-1 αναστολείς, σπάνια σε μονοθεραπεία με CTLA-4 αναστολέα
- Πολύ συχνά ταχεία εξέλιξη, με αποτέλεσμα η διάγνωση να γίνεται λόγω διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ)
- Παρακολούθηση σακχάρου αίματος – έγκαιρη έναρξη ινσουλίνης
- Χαμηλό C-πεπτίδιο, έλεγχος αντισωμάτων (κυρίως αντι-GAD) επικουρικός
- Εγρήγορση/έλεγχος λόγω της συχνής συνύπαρξης και άλλων ανεπιθύμητων ενδοκρινικών εκδηλώσεων
- Μη αναστρέψιμος στη συντριπτική πλειονότητα των περιπτώσεων
- Η εμφάνιση διαβήτη δε δικαιολογεί τη διακοπή της ανοσοθεραπείας
Βιβλιογραφία
1. Ramos-Casals M, Brahmer JR, Callahan MK, Flores-Chávez
A, Keegan N, Khamashta MA et al. Immune-related adverse
events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers 2020, 6:38.
2. Cho YK, Jung CH. Immune-checkpoint inhibitors-induced type
1 diabetes mellitus: From its molecular mechanisms to clinical
practice. Diabetes Metab J 2023, 47:757-766.
3. Martins F, Sofiya L, Sykiotis GP, Lamine F, Maillard M, Fraga
M et al. Adverse effects of immune-checkpoint inhibitors:
Epidemiology, management and surveillance. Nat Rev Clin
Oncol 2019, 16:563-580.
4. Lo Preiato V, Salvagni S, Ricci C, Ardizzoni A, Pagotto U, Pelusi
C. Diabetes mellitus induced by immune checkpoint inhibitors:
Type 1 diabetes variant or new clinical entity? Review of the
literature. Rev Endocr Metab Disord 2021, 22:337-349.
5. Chang LS, Barroso-Sousa R, Tolaney SM, Hodi FS, Kaiser UB,
Min L. Endocrine toxicity of cancer immunotherapy targeting
immune checkpoints. Endocr Rev 2019, 40:17-65.
