Εβδομαδιαίες ινσουλίνες: Icodec και BIF, ο δρόμος του μέλλοντος

Εβδομαδιαίες ινσουλίνες: Ο δρόμος του μέλλοντος

Ανδριανή Βαζαίου, MD, PhD
Παιδίατρος-Διαβητολόγος
Διευθύντρια, Υπεύθυνη Διαβητολογικού Κέντρου
Α΄ Παιδιατρική Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

Τα τελευταία 100 χρόνια υπήρξε μεγάλη εξέλιξη στην ινσουλινοθεραπεία για τα άτομα με διαβήτη. Η εξέλιξη αυτή ήταν παράλληλη με τις εξελίξεις στη χημεία, στη μοριακή βιολογία και στις τεχνολογίες χορήγησης του φαρμάκου. Τα πρώτα φαρμακευτικά προϊόντα ινσουλίνης ήταν αδρά παρασκευάσματα από βόειο ή χοίρειο πάγκρεας. Οι πρώτες αυτές ινσουλίνες είχαν συσχετιστεί με προβλήματα λιποδυστροφιών και αλλεργικών αντιδράσεων, ενώ λόγω του μικρού χρόνου ζωής τους χορηγούνταν έως και 4 φορές ημερησίως.

Σημαντικός σταθμός στην εξέλιξη της ινσουλινοθεραπείας, στις αρχές της δεκαετίας του 1980, ήταν η παραγωγή, με τη βοήθεια της γενετικής μηχανικής, της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ινσουλίνης, η οποία είχε την ίδια δομή αμινοξέων με την ανθρώπινη ινσουλίνη. Η ανασυνδυασμένη ινσουλίνη είναι, επομένως, μια συνθετική ινσουλίνη πανομοιότυπη με την ανθρώπινη. Η τεχνολογία αυτή επέτρεψε την παραγωγή των «αναλόγων» ινσουλίνης. Δηλαδή, τροποποιώντας τη σειρά και τη δομή της ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ινσουλίνης, έγινε εφικτή η αλλαγή των ιδιοτήτων της. Με τον τρόπο αυτό δημιουργήθηκαν τα ανάλογα μακράς, ταχείας και υπερταχείας δράσης που γνωρίζουμε σήμερα.

Οι ινσουλίνες μακράς δράσης ονομάζονται και βασικές ινσουλίνες, γιατί προσπαθούν να μιμηθούν τη βασική έκκριση ινσουλίνης από το πάγκρεας. Βασική έκκριση ινσουλίνης είναι η ινσουλίνη που εκκρίνεται από το πάγκρεας όταν το άτομο μένει νηστικό για 24 ώρες. Η έκκριση αυτή δεν είναι σταθερή σε όλο το 24ωρο, αλλά παρουσιάζει διακυμάνσεις. Η βασική ινσουλίνη αποτελεί βασικό συστατικό της ινσουλινοθεραπείας στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔτ1) και είναι σημαντική για τον έλεγχο του σακχάρου κατά τη διάρκεια της νύχτας και μεταξύ των γευμάτων.

Τα τελευταία 20 χρόνια η έρευνα έχει επικεντρωθεί στην παραγωγή αναλόγων μακράς δράσης με πιο προβλέψιμο, πιο αξιόπιστο και επίπεδο προφίλ κατά τη διάρκεια του 24ώρου, με αποτέλεσμα μεγαλύτερη μείωση του κινδύνου υπογλυκαιμίας σε σχέση με τις προγενέστερες βασικές ινσουλίνες. Οι ινσουλίνες μακράς δράσης που γνωρίζουμε σήμερα είναι οι ινσουλίνες 1ης γενιάς, όπως η ινσουλίνη detemir (Levemir) και η glargine (Lantus), οι οποίες έχουν διάρκεια δράσης έως περίπου 24 ώρες. Ωστόσο, ο χρόνος ζωής των ινσουλινών αυτών, ιδίως της Levemir, δεν είναι αρκετά μακρύς ώστε να επιτρέπει τη χορήγηση μίας δόσης την ημέρα σε όλα τα άτομα με διαβήτη. Ακολούθησαν οι ινσουλίνες 2ης γενιάς, όπως η degludec, με μεγαλύτερη διάρκεια δράσης και πιο σταθερό προφίλ. Το επόμενο βήμα είναι οι εβδομαδιαίες ινσουλίνες. Μία από αυτές είναι η βασική ινσουλίνη Fc (BIF, efsitora alfa) της εταιρείας Eli Lilly, μια πρωτεΐνη σύντηξης που συνδυάζει ένα νέο ανάλογο ινσουλίνης μονής αλυσίδας με το τμήμα Fc της ανθρώπινης ανοσοσφαιρίνης IgG και έχει σχεδιαστεί για χορήγηση μία φορά την εβδομάδα. Σε άτομα με ΣΔτ2 η ινσουλίνη BIF πέτυχε γλυκαιμικό έλεγχο παρόμοιο με τη βασική ινσουλίνη μίας φοράς ημερησίως, χωρίς αύξηση των επεισοδίων κλινικά σημαντικής υπογλυκαιμίας (<54 mg/dL).

Παρότι οι εβδομαδιαίες ινσουλίνες σχεδιάστηκαν κυρίως για άτομα με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2), η ινσουλίνη BIF δοκιμάστηκε επίσης σε άτομα με ΣΔτ1. Τα αποτελέσματα ανακοινώθηκαν στο τελευταίο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Διαβητολογικής Εταιρείας (EASD, 2022). Σε μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων σε 265 άτομα με ΣΔτ1, η ινσουλίνη BIF χορηγήθηκε μία φορά την εβδομάδα σε 139 άτομα και η ινσουλίνη degludec καθημερινά σε 126. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ινσουλίνη BIF, χορηγούμενη μία φορά την εβδομάδα, πέτυχε γλυκαιμικό έλεγχο παρόμοιο με εκείνον της degludec. Δεν υπήρξε διαφορά στην υπογλυκαιμία ή σε άλλες παραμέτρους ασφάλειας. Τα ενθαρρυντικά αυτά αποτελέσματα επιτρέπουν τη συνέχιση των μελετών στον ΣΔτ1.

Μια άλλη εβδομαδιαία ινσουλίνη που έχει δοκιμαστεί σε κλινικές μελέτες σε ΣΔτ1 και ΣΔτ2 είναι η ινσουλίνη icodec, που παρασκευάζεται από την εταιρεία Novo Nordisk και έχει χρόνο ημίσειας ζωής 196 ώρες, δηλαδή λίγο παραπάνω από 8 ημέρες. Το εβδομαδιαίο αυτό ανάλογο βασικής ινσουλίνης έχει διερευνηθεί περισσότερο από οποιοδήποτε άλλο μόριο εβδομαδιαίας ινσουλίνης. Μελέτες φάσης 2 έδειξαν ότι, συνολικά, το προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της ινσουλίνης icodec μία φορά την εβδομάδα και της ινσουλίνης glargine (Lantus) μία φορά την ημέρα. Η συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων <54 mg/dL ή των σοβαρών υπογλυκαιμικών επεισοδίων, καθώς και εκείνων <70 mg/dL, αλλά και η διάρκεια των επεισοδίων ήταν συγκρίσιμες μεταξύ των δύο ινσουλινών.

Περισσότερες πληροφορίες για την αποτελεσματικότητα της ινσουλίνης σε άτομα με ΣΔτ2 θα συγκεντρωθούν από τις μελέτες φάσης 3, ONWARDS 1-5. Τα πρώτα αποτελέσματα από τη μελέτη ONWARDS 2, διάρκειας 26 εβδομάδων, η οποία εξέτασε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της ινσουλίνης icodec μία φορά την εβδομάδα σε άτομα με ΣΔτ2 που άλλαξαν αγωγή από ινσουλίνη degludec μία φορά την ημέρα, έδειξαν ότι η icodec δεν ήταν κατώτερη από την degludec ως προς τη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Μάλιστα, με την icodec επιτεύχθηκε μεγαλύτερη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης στο τέλος της μελέτης. Δεν υπήρξε διαφορά στη συχνότητα των υπογλυκαιμικών επεισοδίων μεταξύ των δύο ινσουλινών. Το συμπέρασμα της μελέτης ήταν ότι η ινσουλίνη icodec είναι ασφαλής και καλά ανεκτή.

Η ινσουλίνη icodec χορηγήθηκε επίσης σε άτομα με ΣΔτ1. Τα αποτελέσματα της μελέτης ONWARDS 6, διάρκειας 52 εβδομάδων, σε 582 άτομα με ΣΔτ1 ανακοινώθηκαν στο τελευταίο συνέδριο της EASD (2022). Η ινσουλίνη icodec δεν ήταν κατώτερη από την degludec ως προς τη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης. Αναφέρθηκε, ωστόσο, μεγαλύτερη συχνότητα κλινικά σημαντικών ή σοβαρών υπογλυκαιμιών με την icodec.

Κοιτώντας το μέλλον, οι εβδομαδιαίες ινσουλίνες θα αποτελέσουν σημαντική πρόοδο και ευκολία για τα άτομα με διαβήτη, κυρίως με ΣΔτ2. Τα καλά νέα είναι ότι οι συμμετέχοντες στις μελέτες που έλαβαν εβδομαδιαία ινσουλίνη χρησιμοποίησαν σημαντικά λιγότερη ινσουλίνη από την ομάδα ελέγχου. Η ινσουλίνη μπορεί να αυξήσει το σωματικό βάρος και με αυτόν τον τρόπο να επιδεινώσει τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου. Επομένως, η μικρότερη δόση μπορεί να βοηθήσει τα άτομα με διαβήτη να βελτιώσουν και άλλες παραμέτρους της υγείας τους.

Με τις συγκεκριμένες ινσουλίνες δεν αναμένεται ταχεία μείωση των επιπέδων σακχάρου, γιατί η σταθεροποίηση επιτυγχάνεται μετά από 3-4 εβδομάδες. Ενδέχεται να μην είναι δυνατές οι συχνές προσαρμογές της δόσης της βασικής ινσουλίνης και να απαιτείται μια αρχική δόση εφόδου κατά την έναρξη της χορήγησης. Απαιτείται, ωστόσο, περαιτέρω έλεγχος για να μπορέσουν οι ινσουλίνες αυτές να κυκλοφορήσουν στο εμπόριο.