Οι αναστολείς «σημείων ανοσολογικού ελέγχου» (immune check point inhibitors, ICPIs) είναι τροποποιητικά αντισώματα που αυξάνουν την ανοσολογική αντίδραση του ανθρώπινου οργανισμού κατά νεοπλασματικών κυττάρων, με αποτέλεσμα να βελτιώνουν την πρόγνωση και την έκβαση σειράς νεοπλασιών αυξάνοντας την επιβίωση των ασθενών συχνά κατά εντυπωσιακό τρόπο. Οι ICPIs αξιοποιούν την ανoσιακή ανταπόκριση μέσω ενεργοποίησης των Τ-λεμφοκυττάρων (Τ cells), δραστηριοποιώντας τα κατά των αντιγόνων του όγκου. Τα Τ cells διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην «ανοσολογική ανοχή» έναντι αυτοαντιγόνων αλλά και ξένων αντιγόνων που υπάρχουν στην επιφάνεια φυσιολογικών ή και νεοπλασματικών κυττάρων. Η «ανοχή» βασίζεται σε φυσιολογικό μηχανισμό, η οποία όταν διαταράσσεται αναπτύσσονται αυτοάνοσες ασθένειες. 

Η συνδεδεμένη με κυτταροτοξικά Τ cells πρωτεΐνη 4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) δρα ως «σημείο ελέγχου», εμποδίζοντας τη δράση των Τ cells, με αποτέλεσμα να μετριάζεται και να ελέγχεται η ανοσοαντίδραση και έτσι να μην προκαλείται αυτοάνοσο νόσημα. Οι ICPIs δρουν αναστέλλοντας το “check point” και απελευθερώνουν τη δράση των λεμφοκυττάρων, στην προκειμένη περίπτωση κατά των αντιγόνων της επιφάνειας των νεοπλασματικών κυττάρων. Παράλληλα, οι υποδοχείς που καθορίζουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (programmed cell death-1, PD-1) και οι συνδέτες τους (ligands) (programmed cell death ligands, PDL-1), που επίσης καθορίζουν την ανοσοανοχή, ελαττώνοντας την κυτταροτοξική δράση των T και B cells, όταν τα check points καταργούνται, τα εν λόγω λεμφοκύτταρα επιτίθενται στα αντίγονα των νεοπλασματικών κυττάρων. 

Επομένως, οι ICPIs ουσιαστικά αναστέλλουν την αναστολή της ανοσολογικής αντίδρασης του ανθρώπινου οργανισμού και επιτρέπουν στα λεμφοκύτταρα να επιτίθενται κατά των νεοπλασμάτων, αλλά, δυστυχώς, καταργώντας την ανοσοαντοχή, προκαλούν και φαινόμενα αυτοανοσίας, ποικίλης βαρύτητας, από πλείστα όργανα όπως το δέρμα, τους πνεύμονες, τους νεφρούς, το νευρικό σύστημα, το μυοσκελετικό, το καρδιαγγειακό, το ενδοκρινικό σύστημα και, τέλος, τους οφθαλμούς. Οι ICPIs ανήκουν σε τρεις κατηγορίες. Στην πρώτη ανήκουν οι check point inhibitors που αναστέλλουν το PD-1 σήμα, όπως τα nivolumab και pebrolizumab. 

Στην επόμενη κατηγορία αυτοί που αναστέλλουν το PDL-1 σήμα, όπως τα atezolizumab και avelumab και, τέλος, αυτοί που αναστέλλουν το CTLA-4 σήμα, όπως τα ipilimumab και tremolizumab. Οι ανοσολογικές διαταραχές τις οποίες προκαλούν οι συγκεκριμένοι παράγοντες στους ενδοκρινείς αδένες συνιστούν ένα ιδιαίτερο κεφάλαιο που αντιπροσωπεύει, όχι μόνο νέα γνώση, αλλά πρόκειται για δυσλειτουργίες τις οποίες στην πράξη αντιλαμβανόμαστε κάθε ημέρα και καλύτερα, επειδή συνεχώς αποκρυπτογραφούμε τους υποκείμενους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς. Ωστόσο, υπάρχουν ακόμη πολλά που πρέπει να κατανοήσουμε.

Ενδοκρινοπάθειες προκαλούμενες από ανοσοθεραπεία

Οι ενδοκρινοπάθειες λόγω ανοσοθεραπείας προκαλούνται πολύ συχνότερα από αντί-CTLA-4 και λιγότερο από αντί-PD-1 και αντί-PDL-1 παράγοντες. Συγκεκριμένα, υποφυσίτιδα προκαλείται σε ποσοστό 13% από τα πρώτα, έναντι 1% από τα δεύτερα, ενώ υπο- ή υπερθυρεοειδισμός 6% και 4%, αντίστοιχα. Άλλες ενδοκρινοπάθειες, λιγότερο συχνές, περιλαμβάνουν επινεφριδιακή ανεπάρκεια, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1) και υπασβεστιαιμία. 

Οι ενδοκρινοπάθειες εμφανίζονται συνήθως μετά από 2 ή 3 κύκλους συνδυασμένης ανοσοθεραπείας και αρκετά αργότερα επί μονοθεραπείας. Συχνά οι παθήσεις αυτές είναι δύσκολες ή μη αναστρέψιμες και απαιτούν μακροχρόνια θεραπεία υποκατάστασης, ενίοτε διά βίου. Για τους λόγους αυτούς είναι απαραίτητο πριν από την ανοσοθεραπεία να ελέγχεται το ενδοκρινικό profile κάθε ασθενούς με μετρήσεις της θυρεοειδοτρόπου (TSH), της θυροξίνης (T4), της πρωινής αδρενοκορτικοτρόπου ορμόνης (ACTH), καθώς και της κορτιζόλης, προκειμένου να είναι γνωστό το επίπεδό τους πριν από την έναρξη της ανοσοθεραπείας και να χρησιμεύσει ως βάση σύγκρισης αργότερα, αν διαπιστωθούν δυσλειτουργίες λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. 

Ο ορμονολογικός έλεγχος πρέπει να επαναλαμβάνεται σε τακτά χρονικά διαστήματα κατά τη διάρκεια ή και μετά το τέλος της θεραπείας, γιατί είναι σημαντικό να εντοπίζεται η ενδοκρινοπάθεια νωρίς και όχι αργότερα, οπότε τα συμπτώματα μπορεί να είναι οξέα. Σημειωτέον ότι η ενδοκρινοπάθεια μπορεί να εκδηλωθεί και αρκετά μετά το τέλος της ανοσοθεραπείας.

Υποφυσίτιδα

Η ανοσοθεραπεία μπορεί να προκαλέσει φλεγμονή της υπόφυσης, με αποτέλεσμα σοβαρή ανεπάρκειά της, που έχει ως επακόλουθο υποθυρεοειδισμό, ανεπάρκεια των επινεφριδίων και υπογοναδισμό (όλα είναι κεντρικής αιτιολογίας). Οι εκδηλώσεις είναι συχνά άτυπες και περιλαμβάνουν κόπωση, κακουχία, ναυτία και ανορεξία. Ως εκ τούτου, ο θεράπων ιατρός πρέπει να είναι πληροφορημένος προκειμένου να αναγνωρίσει τα συμπτώματα, και να μην τα αποδώσει στην υποκείμενη νεοπλασματική νόσο που μπορεί να προκαλέσει παρόμοια εικόνα. 

Να σημειωθεί ότι πολλοί ασθενείς πιθανόν να λαμβάνουν και κορτικοειδή, στο πλαίσιο των αντινεοπλασματικών θεραπειών, οπότε η κατάσταση γίνεται περίπλοκη και οι ορμονολογικές εξετάσεις πρέπει να ερμηνεύονται δεδομένων των συνθηκών. Σε σοβαρές περιπτώσεις προκαλείται πονοκέφαλος και ορθοστατική υπόταση, ενώ σπανιότερα πιθανόν να παρατηρηθούν και οπτικές διαταραχές. Ο εργαστηριακός έλεγχος αναδεικνύει υπονατριαιμία, χαμηλή TSH, ελεύθερη T4 και ACTH. Αντίθετα, η ωχρινοτρόπος ορμόνη (LH), η ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη (FSH) και η προλακτίνη συνήθως δεν επηρεάζονται. Όταν οι διαταραχές είναι προχωρημένες, και η νόσος έχει εκδηλωθεί πλήρως, η απεικόνιση της υπόφυσης με μαγνητική τομογραφία αποκαλύπτει διόγκωση του αδένα ή ασύμμετρη απεικόνιση με διαφορετική κατά τόπους πυκνότητα. Αυτή η ανώμαλη απεικόνιση μπορεί να εξαφανιστεί μετά από επιτυχή ενδοκρινική θεραπεία υποκατάστασης και χορήγηση κορτικοστεροειδών. 

Διαταραχές του θυρεοειδούς Η αυτοανοσία μπορεί να προκαλέσει οξεία θυρεοειδίτιδα (με αύξηση της ελεύθερης Τ4 και χαμηλή TSH) τουλάχιστον έναν μήνα από την έναρξη της ανοσοθεραπείας, ενώ με την παρέλευση μερικών εβδομάδων εξελίσσεται σε υποθυρεοειδισμό. Σπάνια μπορεί να προκληθεί θυρεοτοξίκωση. Έλεγχος αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, όπως έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης ή και της θυρεοδιεγερτικής ανοσοσφαιρίνης (thyroid stimulating immunoglobulin) ενδέχεται να συμβάλλει στη διάγνωση. Σπάνια μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα υπερθυρεοειδισμού όπως ταχυκαρδία, αίσθημα παλμών, διάρροια ή και τρόμος ή συμπτώματα υποθυρεοειδισμού όπως δυσκοιλιότητα, απώλεια βάρους, βραδυψυχισμός, ή και λήθαργος. Διαταραχές επινεφριδίων Πρωτοπαθής ανεπάρκεια των επινεφριδίων, λόγω ανοσοθεραπείας, είναι δυνατή μεν, πλην όμως σπάνια. 

Τα συμπτώματα είναι μη ειδικά, δηλαδή καταβολή, ναυτία, απώλεια βάρους και δυσθυμία, ενώ σπάνια έχει παρατηρηθεί υπέρχρωση δέρματος τύπου Adisson. Φυσικά, λόγω της υποφυσιακής δυσλειτουργίας, δευτεροπαθής επινεφριδιακή ανεπάρκεια μπορεί να εκδηλωθεί ως επακόλουθο. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία πρέπει να είναι υπό στενή κλινική και, προπαντός, εργαστηριακή παρακολούθηση. Η διάγνωση θα στηριχθεί σε βιοχημικές διαταραχές με χαμηλές τιμές κορτιζόλης και φυσιολογικές ή υψηλές τιμές ACTH. Παράλληλα, μπορούν να ανιχνευτούν αντισώματα έναντι της 21-υδροξυλάσης και αντισώματα κατά του επινεφριδικού φλοιού, που είναι αυτοαντισώματα τα οποία αναπτύσσονται από την απελευθέρωση της αυτοανοσίας που προκαλεί η ανοσοθεραπεία.

Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1

Πρόκειται για σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια, με αποτέλεσμα τα δημοσιευμένα περιστατικά να είναι λίγα και η βιβλιογραφία σχετικά περιορισμένη. Συνήθως οι ασθενείς εμφανίζουν απότομη κόπωση, απώλεια βάρους, ναυτία, πολυουρία και πολυδιψία. Σημειωτέον ότι η ανοσοθεραπεία μπορεί να επιδεινώσει προϋπάρχοντα ήδη ΣΔΤ1. Αν και όχι συνήθης, η εν λόγω πιθανή διαταραχή πρέπει να λαμβάνεται υπόψη και ο ασθενής να παρακολουθείται συστηματικά. Η αντιμετώπιση της ανεπιθύμητης ενέργειας είναι η ίδια με εκείνη του τυπικού ΣΔΤ1, με ιδιαίτερη προσοχή στην αντιμετώπιση της πιθανής κετοξέωσης. Παρά το γεγονός ότι η ακριβής παθοφυσιολογία της συγκεκριμένης ανεπιθύμητης ενέργειας ερευνάται ακόμη, είναι βέβαιο ότι οφείλεται σε ενεργοποίηση αυτοαντισωμάτων, λόγω δράσης CD8+ T-λεμφοκυττάρων.

Υποπαραθυρεοειδισμός

Ο πρωτοπαθής υποπαραθυρεοειδισμός είναι επίσης σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια και οι περιπτώσεις στη βιβλιογραφία είναι λίγες. Στις περιπτώσεις αυτές ο ασθενής εμφανίζει υπασβεστιαιμία που συνοδεύεται από χαρακτηριστικά συμπτώματα όπως αδυναμία, αταξία, κοιλιακό άλγος και παραισθησία, ιδίως των κάτω άκρων. Εργαστηριακά διαπιστώνεται χαμηλή τιμή ασβεστίου και παραθορμόνης, υψηλή τιμή φωσφόρου και πιθανόν χαμηλή τιμή μαγνησίου.

Θεραπεία ενδοκρινικών ανεπιθύμητων ενεργειών αντινεοπλασματικής ανοσοθεραπείας

Οι αυτοάνοσες ενδοκρινοπάθειες οι οποίες προκαλούνται από ICPIs είναι πολύ πιο βλαπτικές από εκείνες που οφείλονται σε απλή αυτοάνοση νόσο (όπως π.χ. η θυρεοειδίτιδα Hashimoto). Στην περίπτωση των ICPIs οι ιστικές βλάβες των αδένων είναι «καταστροφικές» και πολλές φορές μη αναστρέψιμες. Εκτός από τη συνεχή εργαστηριακή παρακολούθηση, προκειμένου να διαγνωστεί η διαταραχή έγκαιρα, απαιτείται άμεση θεραπεία, αφενός με υψηλή δόση κορτικοστεροειδών για αντιμετώπιση της έντονης αυτο-ανοσολογικής αντίδρασης, και αφετέρου θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης-διόρθωσης, όμοια με αυτή που χορηγείται σε κοινές δυσλειτουργίες των ενδοκρινών αδένων από οποιαδήποτε άλλη αιτία. 

Ο ρόλος του ενδοκρινολόγου στην προκειμένη περίπτωση είναι πολύτιμος. Οι ενδοκρινικές διαταραχές που προκαλεί η αντινεοπλασματική ανοσοθεραπεία αναγνωρίζονται όλο και συχνότερα και οι ογκολόγοι, διαθέτοντας υψηλό δείκτη υποψίας, συνήθως θέτουν τη διάγνωση έγκαιρα. Ωστόσο, η συνεργασία με τον ενδοκρινολόγο είναι επιβεβλημένη προκειμένου να καταστεί δυνατή η συνέχεια του αντινεοπλασματικού χειρισμού, που όχι σπάνια, οδηγεί σε εντυπωσιακά θεραπευτικά αποτελέσματα.