Μπορούν οι αναστολείς SGLT2 να βοηθήσουν τους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης;

Νικόλαος Βάλβης — Ιατρός με ειδικότητα στην Ενδοκρινολογία, Διαβήτη και Μεταβολισμό

Σακχαρώδης διαβήτης και καρδιακή ανεπάρκεια

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 (ΣΔτ2) έχει λάβει διαστάσεις πανδημίας και αναμένεται να επηρεάσει περισσότερα από 592 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως έως το 2035,1 με τον επιπολασμό να παρουσιάζει δραματική αύξηση τις τελευταίες δεκαετίες. Ο ΣΔτ2 αντιπροσωπεύει το 90-95% όλων των περιπτώσεων διαβήτη.2 Οι ασθενείς με διαβήτη έχουν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ) έναντι των ατόμων χωρίς διαβήτη.3 Μάλιστα, πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης αναδείξει ότι η ΚΑ είναι η δεύτερη πιο συχνή αρχική καρδιαγγειακή εκδήλωση σε ασθενείς με ΣΔτ24 μετά την περιφερική αρτηριακή νόσο, υπογραμμίζοντας τη σημασία της αλληλεπίδρασης του διαβήτη με την ΚΑ. Η αυξημένη συχνότητα ΚΑ σε άτομα με διαβήτη παραμένει ακόμη και μετά την προσαρμογή άλλων παραγόντων κινδύνου, όπως η ηλικία, η υπέρταση, η υπερχοληστερολαιμία και η στεφανιαία νόσος. Ενώ το 10- 15% των ατόμων με διαβήτη έχει ΚΑ, μια πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι το 44% των ασθενών που νοσηλεύονται για ΚΑ έχουν διαβήτη.5 Η συνύπαρξη αυτών των νοσολογικών καταστάσεων εγείρει μοναδικές κλινικές προκλήσεις. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διαβήτης συνοδεύεται από μεγαλύτερο κίνδυνο θανάτου και νοσηλείας για ΚΑ σε σύγκριση με άτομα με ΚΑ αλλά χωρίς διαβήτη.6 Η σχέση θνησιμότητας και HbA1c σε άτομα με διαβήτη και ΚΑ φαίνεται να έχει σχήμα U, με τον χαμηλότερο κίνδυνο θανάτου σε εκείνους με επίπεδα HbA1c περί το 7,1%.7 Ως ΚΑ ορίζεται η παθοφυσιολογική κατάσταση κατά την οποία η αντλητική ικανότητα της καρδιάς αδυνατεί να καλύψει τις μεταβολικές ανάγκες του οργανισμού. Οι φαινότυποι της καρδιακής ανεπάρκειας είναι (α) με χαμηλό (<40%) κλάσμα εξώθησης (HFrEF), (β) με μετρίως μειωμένο (40-50%) κλάσμα εξώθησης (HFmrEF) και (γ) με διατηρημένο (>50%) κλάσμα εξώθησης (HFpEF).8 Οι θεραπείες για την ΚΑ έχουν βελτιωθεί με την πάροδο του χρόνου έχοντας επιτύχει σημαντικές μειώσεις στη θνησιμότητα και στη νοσηλεία για ΚΑ. Ωστόσο, οι εν λόγω βελτιώσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κλάσμα εξώθησης <40% (HFrEF).

Καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης

Η ΚΑ με διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης, που αναγνωρίστηκε στα τέλη του 20ού αιώνα έχει παρουσιάσει ραγδαία αύξηση σε επίπτωση και επιπολασμό και είναι υπεύθυνη για τουλάχιστον τους μισούς ασθενείς με ΚΑ. Συνιστά πλέον μια σχετικά συχνή αιτία νοσηλείας και θανάτου. Στη μεγάλη πλειοψηφία των ασθενών με HFpEF η αιτία είναι άγνωστη, αλλά συνήθως εμφανίζεται σε ηλικιωμένους και συχνά συνοδεύεται από μία ή περισσότερες συννοσηρότητες, όπως υπέρταση, ΣΔτ2, παχυσαρκία και χρόνια νεφρική νόσο. Η διαχείρισή της είναι δύσκολη και για πολλά χρόνια η αντιμετώπισή της περιορίστηκε στη θεραπεία των συννοσηρότητων, π.χ. μείωση της αυξημένης αρτηριακής πίεσης, εντατικοποίηση του ελέγχου του διαβήτη, απώλεια σωματικού βάρους, δίαιτα χαμηλή σε νάτριο, καθώς και χρήση διουρητικών. Αυτά τα μέτρα αποδείχθηκαν ανεπαρκή και η αναζήτηση τρόπων αποτελεσματικής αντιμετώπισης της HFpEF έχει καταστεί κρίσιμης σημασίας. Δυστυχώς, μέχρι πρόσφατα, τα φάρμακα που λειτουργούν σε ασθενείς με ΚΑ και χαμηλό κλάσμα εξώθησης δεν έδειξαν το αντίστοιχο όφελος σε ασθενείς με HFpEF. Δοκιμάστηκε ένας αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ (ARB), η καντεσαρτάνη,9 χωρίς όμως στατιστικά σημαντικό όφελος στην κύρια έκβαση (νοσηλεία για ΚΑ ή καρδιαγγειακός θάνατος) (HR 0,89, 95% CI [confidence interval]: 0,77‒1,03, p=0,118). H χορήγηση σπειρονολακτόνης10 ήταν επίσης αναποτελεσματική, χωρίς κανένα στατιστικά σημαντικό όφελος (HR 0,89, 95% CI: 0,77‒1,04, p=0,14) και πρόσφατα στη μελέτη PARAGON-HF11 χρησιμοποιήθηκε ένας αναστολέας της νεπριλυσίνης που, ενώ προσέγγισε, δεν έφθασε τη στατιστικά σημαντική διαφορά (ΗR 0,87, 95% CI: 0,75-1,01, p=0,06).

Αναστολείς SGLT2 και καρδιακή ανεπάρκεια

Κατά τη διάρκεια των τελευταίων ετών, μια σειρά από δελεαστικές μελέτες (EMPA-REG, DECLARE, CANVAS, CREDENCE)12-15 υπέδειξαν ότι οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίουγλυκόζης 2 (sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2) θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικοί στην αντιμετώπιση της ΚΑ αλλά καμιά από αυτές τις μελέτες δεν είχε σχεδιαστεί για αυτόν τον σκοπό και έτσι τα αποτελέσματά τους ήταν ενδεικτικά, αλλά όχι οριστικά. Ακολούθησαν οι μελέτες DAPA-HF16 και Emperor-Reduced,17 οι οποίες ανέδειξαν ότι η χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης (dapagliflozin) ή εμπαγλιφλοζίνης (empagliflozin), αντίστοιχα, σε άτομα με HFrEF μειώνουν σημαντικά το πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο (νοσηλεία για ΚΑ και καρδιαγγειακός θάνατος) και πρόσφατα, στο Ετήσιο Συνέδριο της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας παρουσιάστηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης Emperor-Preserved που αφορούσε σε ασθενείς με ΚΑ και μετρίως ελαττωμένο ή διατηρημένο το κλάσμα εξώθησης.18 Η μελέτη EMPEROR-Preserved είναι η πρώτη μεγάλη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή δοκιμή που εξέτασε την αποτελεσματικότητα ενός αναστολέα SGLT2 και συγκεκριμένα της εμπαγλιφλοζίνης, σε άτομα με ΚΑ και κλάσμα εξώθησης >40%. Με 5.988 συμμετέχοντες και μέση παρακολούθηση 26,2 μηνών οι Anker et al έδειξαν ότι η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε σημαντικά το πρωτογενές σύνθετο καταληκτικό σημείο (καρδιαγγειακός θάνατος ή νοσηλεία για ΚΑ) κατά 21% (HR 0,79, 95% CI: 0,69-0,90, p<0,001). Είναι η πρώτη φορά κατά την οποία οποιαδήποτε θεραπεία για την HFpEF έδειξε στατιστικά σημαντικό όφελος. Το συγκεκριμένο αποτέλεσμα προκλήθηκε από τη σημαντική μείωση της νοσηλείας για ΚΑ κατά 29% (HR 0,71, 95% CI: 0,60-0,83), ενώ ο καρδιαγγειακός θάνατος μειώθηκε αριθμητικά κατά 9%, αλλά όχι στατιστικώς σημαντικά (HR 0,91, 95% CI: 0,76-1,09). Ωστόσο, δεδομένης της σημαντικής ελάττωσης της νοσηλείας για ΚΑ, αναμένεται ότι η μείωση του καρδιαγγειακού θανάτου θα γίνει επίσης σημαντική εάν οι ασθενείς παρακολουθούνται για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Σε ένα συνοδευτικό έγγραφο που περιγράφει τα αποτελέσματα της EMPEROR-Preserved, το οποίο δημοσιεύτηκε στο Circulation, οι Packer et al19 ανέφεραν ότι η εμπαγλιφλοζίνη μείωσε επίσης την ανάγκη για ινότροπα και αγγειοσυσπαστικά φάρμακα, καθώς και την ανάγκη εντατικής θεραπείας.

Επιπλέον, μειώθηκαν τα επεισόδια επιδείνωσης της ΚΑ τα οποία χρειάζονταν επείγουσα ιατρική περίθαλψη και η εντατικοποίηση της χορήγησης διουρητικών. Είναι ενδιαφέροντα τα αποτελέσματα σε ασθενείς με διαφορετικά επίπεδα κλάσματος εξώθησης. Στους ασθενείς με κλάσμα εξώθησης 40-50%, υπήρξε μείωση των συμβαμάτων κατά 29% (HR 0,71, 95% CI: 0,57-0,88) και στους ασθενείς με κλάσμα εξώθησης 50-60% υπήρξε μείωση κατά 20% (HR 0,80, 95% CI: 0,64-0,99). Ωστόσο, στους ασθενείς με κλάσμα εξώθησης >60% η δράση της εμπαγλιφλοζίνης μειώνεται. Αξίζει επίσης να σημειωθεί ότι η εν λόγω μελέτη περιλάμβανε ασθενείς που δεν είχαν σακχαρώδη διαβήτη, στους οποίους η μείωση των συμβαμάτων ήταν σχεδόν ίδια με εκείνη των διαβητικών. Στους ασθενείς με διαβήτη η μείωση ήταν 21% (HR 0,79, 95% CΙ: 0,67-0,94) και σε εκείνους χωρίς διαβήτη ήταν 22% (HR 0,78, 95% CΙ: 0,64-0,95). Αυτό μπορεί να υποδηλώνει ότι ο μηχανισμός δράσης δε βασίζεται στη γλυκόζη. Θυμηθείτε ότι το “S” στους αναστολείς SGLT2 αναφέρεται στο νάτριο (sodium). Ίσως λοιπόν το όφελος να προέρχεται από την καλύτερη διαχείριση του νατρίου και όχι της γλυκόζης. Επίσης, όποιος και αν είναι ο μηχανισμός, φαίνεται να είναι ανεξάρτητος από το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) επειδή οι ασθενείς που ήταν σε αγωγή με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης (ACE), ARBs ή ARNis είχαν το ίδιο όφελος με εκείνους τους ασθενείς που δεν λάμβαναν τους σχετικούς παράγοντες. Ο ακριβής μηχανισμός δράσης αυτού του αναστολέα SGLT2 στην HFpEF μένει να καθοριστεί. Ένα σημαντικό σκέλος των εν λόγω καλών ειδήσεων είναι ότι ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) μειώθηκε βραδύτερα με την εμπαγλιφλοζίνη. Η ομάδα της εμπαγλιφλοζίνης είχε ετήσια μείωση του εκτιμώμενου GFR (eGFR) -1,25±0,11 mL/ min/1,73 m2 έναντι -2,62±0,11 mL/min/1,73 m2 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η EMPEROR-Preserved φαίνεται να είναι μια μελέτη ορόσημο. Η αξιολόγηση της δαπαγλιφλοζίνης για τη βελτίωση της ζωής των ασθενών με HFpEF (DELIVER), μια παρόμοια μελέτη με την Emperor-Preserved που αναφέρεται σε έναν διαφορετικό αναστολέα SGLT2, αναμένεται να ολοκληρωθεί σύντομα.20 Εάν επιβεβαιώσει τα αποτελέσματα της EMPEROR-Preserved, η διαχείριση ενός τεράστιου πληθυσμού ασθενών θα βελτιωθεί σημαντικά.