Σακχαρώδης διαβήτης μετά από ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors

Σταυρούλα Α. Πάσχου — Επίκουρη Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας, Θεραπευτική Κλινική, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ
Μελέτιος-Αθανάσιος Δημόπουλος — Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Αιματολογίας-Ογκολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής, Ιατρική Σχολή, ΕΚΠΑ

Το ανοσοποιητικό μας σύστημα είναι φτιαγμένο για να καταστρέφει το «ξένο»: βακτήρια, ιούς, μύκητες, αλλά και καρκινικά κύτταρα που μπορεί να δημιουργούνται στο σώμα. Η ανοσιακή απάντηση έχει και σημεία ελέγχου (immune checkpoints), ώστε φυσιολογικά να αυτοπεριορίζεται. Οι immune checkpoint inhibitors ή

αναστολείς σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος είναι νέα φάρμακα, τα οποία όλο και περισσότερο χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική του καρκίνου. Δρουν σε συγκεκριμένα μόρια, όπως στο cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4 (CTLA-4), στο programmed death 1 (PD-1) ή στον συνδέτη του (ligand, PD-L1), επιτείνοντας την

ανοσιακή απάντηση κατά των καρκινικών κυττάρων. Δεδομένου όμως ότι τα εν λόγω σημεία ελέγχου είναι κρίσιμα για την ανοσολογική ανοχή, τέτοιες ανοσοθεραπείες μπορεί να προκαλέσουν και αυτοάνοσες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) μετά από ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors είναι μια σπάνια, αλλά σοβαρή και ενδεχομένως απειλητική για τη ζωή ενδοκρινική επιπλοκή. Σύμφωνα με πρόσφατες μελέτες, η συνολική επίπτωση κυμαίνεται σε 0,9-2%, με μέση ηλικία εμφάνισης περίπου τα 60 έτη. Η διαβητική κετοξέωση κατά τη διάγνωση είναι πολύ συχνή και εμφανίζεται σε έως και 70% των ασθενών. Οι περισσότερες περιπτώσεις που έχουν αναφερθεί μέχρι στιγμής είναι μετά από θεραπεία με αντι-PD-1 ή αντι-PD-L1. Η υπεργλυκαιμία είναι ταχείας έναρξης και παρατηρείται γρήγορη εξέλιξη σε ενδογενή ινσουλινοανεπάρκεια. Η εμφάνιση του διαβήτη έχει συμβεί μετά από 1 ή μετά από 17 δόσεις και μετά από 1 εβδομάδα έως 12 μήνες. Φαίνεται ότι υπάρχει υψηλότερη αναλογία για τους άνδρες. Η ύφεση της νόσου είναι σπάνια και συνήθως απαιτείται μακροχρόνια ημερήσια ινσουλινοθεραπεία λόγω ινσουλινοανεπάρκειας. Η ακριβής αιτιοπαθογένεια της καταστροφής των β-παγκρεατικών κυττάρων δεν είναι σαφής. Η πλειονότητα των περιπτώσεων δεν είχαν προϋπάρχοντα προδιαβήτη ή διαβήτη. Επιπλέον, δεν παρουσίαζαν άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Παγκρεατικά αυτοαντισώματα, όπως GADA, IA2, IAA και ZnΤ8, ήταν θετικά στο 50% των ασθενών που εξετάστηκαν. O πλέον διαδεδομένος τύπος ήταν τα GADA, στην πραγματικότητα αυτά ήταν πάντα θετικά στις περιπτώσεις που εντοπίστηκαν αυτοαντισώματα. Είναι ενδιαφέρον ότι ένας αριθμός ασθενών με ΣΔ μετά από τέτοια ανοσοθεραπεία έχουν υποτύπους HLA που αυξάνουν τη γενετική προδιάθεση για σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 (ΣΔ1). Η παγκρεατική απεικόνιση με υπερηχογράφημα, αξονική ή μαγνητική τομογραφία ήταν διαθέσιμη σε ορισμένες μελέτες και είτε δεν ήταν αξιοσημείωτη είτε έδειξε ατροφία ή μεγέθυνση ή άλλα ευρήματα ενδεικτικά διάχυτης φλεγμονής του παγκρέατος. Όταν λοιπόν εμφανίζεται υπεργλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοθεραπεία με immune checkpoint inhibitors, η κλινική υποψία για διαβητική κετοξέωση πρέπει να είναι υψηλή. Συνιστάται μέτρηση κετονών ούρων και pH αίματος για την έγκαιρη διάγνωση. Η HbA1c δεν αποτελεί καλή διαγνωστική εξέταση, λόγω της οξείας εμφάνισης της υπεργλυκαιμίας τις περισσότερες φορές, μπορεί όμως να αποκαλύψει προϋπάρχοντα μη διαγνωσμένο σακχαρώδη διαβήτη τύπου

2 (ΣΔ2), που είναι μια πολύ συχνή κλινική κατάσταση. Τα αυτοαντισώματα, όπως τα GADA, IA2, IAA και ZnT8A, είναι ιδιαίτερα ειδικά για αυτοάνοσο διαβήτη και ενδέχεται να είναι χρήσιμα στη διάγνωση. Επιπρόσθετα, η μέτρηση των επιπέδων ινσουλίνης και C-πεπτιδίου μπορεί να βοηθήσει στην αξιολόγηση της ενδογενούς έκκρισης ινσουλίνης. Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με διαβητική κετοξέωση θα πρέπει να αντιμετωπίζονται με ενδοφλέβια χορήγηση ινσουλίνης και υγρών σε νοσοκομειακό περιβάλλον. Σε περίπτωση εμμένοντος ΣΔ, συνήθως χρειάζεται καθημερινή ινσουλινοθεραπεία. Πράγματι, λόγω της αυτοάνοσης κυρίως καταστροφής των β-κυττάρων του παγκρέατος η πιθανότητα αυτόματης ίασης είναι σχεδόν μηδενική. Απαιτείται πολλαπλό σχήμα ινσουλινοθεραπείας με μακράς δράσης ινσουλίνη κατά την κατάκλιση και ινσουλίνη ταχείας δράσης πριν από τα γεύματα. Οι συνολικές ημερήσιες ανάγκες μπορούν να εκτιμηθούν σε 0,3-0,4 μονάδες ανά kg βάρους σώματος την ημέρα για τους περισσότερους ασθενείς ως αρχική δόση. Οι μισές μονάδες χορηγούνται ως μακράς δράσης ινσουλίνη και οι άλλες μισές ως διαιρεμένες προγευματικές δόσεις ταχείας δράσης ινσουλίνης. Η ηλικία και η συνολική πρόγνωση πρέπει να λαμβάνονται υπόψη κατά τον προγραμματισμό της θεραπείας και τον καθορισμό των στόχων γλυκαιμικής ρύθμισης. Δε συνιστάται έλεγχος διαβητικών επιπλοκών κατά τη διάγνωση και τα πρώτα έτη, καθώς η ανάπτυξη του διαβήτη είναι ταχεία. Φυσικά, πάντα θα πρέπει να αποκλείεται η περίπτωση ΣΔ2 ή διαβήτη μετά από θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή, που είναι συχνή σε τέτοιους ασθενείς.