Η νεφροπροστατευτική δράση των νεότερων αντιδιαβητικών φαρμάκων, SGLT2-αναστολείς και αγωνιστές GLP-1R

Σαράντης Λιβαδάς
MD, PhD, Ενδοκρινολόγος
Ευάγγελος Φουστέρης
MD, PhD, Παθολόγος με εξειδίκευση στον Σακχαρώδη Διαβήτη

Η χρόνια νεφρική νόσος συνιστά μια από τις πλέον συχνές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 (ΣΔτ2). Θεωρείται ότι το 25-50% των ασθενών με ΣΔτ2 έχουν επηρεασμένη νεφρική λειτουργία, η οποία ορίζεται είτε ως ελαττωμένος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (GFR) <60 mL/min/1,73 m2 είτε ως λόγος λευκωματίνης ούρων/ κρεατινίνη (UACR) >30 mg/g. Δυστυχώς, η ανάπτυξη της χρόνιας νεφρικής νόσου αποτελεί τον ισχυρότερο προγνωστικό δείκτη πρόωρης θνησιμότητας σε ασθενείς με διαβήτη, ενώ ακόμη και ήπιες αυξήσεις στη λευκωματινουρία ή μείωση του GFR σχετίζονται με σημαντικά αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών παθήσεων. Επιπλέον, το 50% των ασθενών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που χρειάζονται διά βίου θεραπεία με τεχνητό νεφρό πάσχουν από ΣΔτ2. Κατά συνέπεια, η προστασία των νεφρών αποτελεί έναν από τους πρωτεύοντες στόχους στην αντιμετώπιση ασθενών με ΣΔτ2. Μέχρι πρόσφατα, η πρόληψη της εξέλιξης της νεφροπάθειας του ΣΔ βασιζόταν στον αυστηρό έλεγχο της αρτηριακής πίεσης, στον καλό γλυκαιμικό έλεγχο και στη χορήγηση φαρμάκων όπως οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου ή οι σαρτάνες, που αναστέλλουν τη δράση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης. Την τελευταία δεκαετία χρησιμοποιούνται με μεγάλη επιτυχία δύο νέες κατηγορίες φαρμάκων στη θεραπεία του ΣΔτ2, οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 (SGLT2) και οι αγωνιστές του υποδοχέα του πεπτιδίου-1 που ομοιάζει με γλυκαγόνη (GLP-1R). Οι ουσίες αυτές έχουν πλειοτροπικές δράσεις και εκτός από την αντι-υπεργλυκαιμική τους ικανότητα, φαίνεται να διαθέτουν και σημαντική νεφροπροστατευτική δράση. Οι SGLT2-αναστολείς ή γλιφλοζίνες αποτελούν την πιο νέα κατηγορία φαρμάκων για την αντιμετώπιση του ΣΔτ2, και στη χώρα μας κυκλοφορούν οι κυριότερες μορφές αυτών (εμπαγλιφλοζίνη, νταπαγλιφλοζίνη και καναγλιφλοζίνη), μόνα τους ή σε συνδυασμό κυρίως με τη μετφορμίνη. Οι συγκεκριμένες ουσίες ανακαλύφθηκαν μέσω παρατήρησης ότι οι πάσχοντες από ΣΔτ2 έχουν περισσότερους υποδοχείς συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης 2 στους νεφρούς. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα η γλυκόζη που προσπαθεί να αποβάλλει ο οργανισμός μέσω των ούρων για να μειώσει την υπεργλυκαιμία, να επαναρροφάται σε υψηλό ποσοστό και να επιστρέφει στο αίμα, επιδεινώνοντας έτσι τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Δημιουργήθηκαν λοιπόν φάρμακα που αναστέλλουν τον συγκεκριμένο υποδοχέα στους νεφρούς, με αποτέλεσμα η γλυκόζη τελικά να αποβάλλεται με τα ούρα και κατά συνέπεια να μειώνεται η τιμή της στο αίμα. Πρόκειται για δραστικά φάρμακα, καθώς μειώνουν σημαντικά την υπεργλυκαιμία οδηγώντας σε πτώση των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) κατά 0,7-1%. Πρέπει να τονιστεί ότι, καθώς δεν δρουν στο πάγκρεας και στην έκκριση ινσουλίνης, είναι φάρμακα εξαιρετικά ασφαλή με ελάχιστο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Επιπλέον, οι μελέτες καρδιαγγειακής ασφάλειας των συγκεκριμένων φαρμάκων άλλαξαν το τοπίο θεραπείας του διαβήτη σε παγκόσμιο επίπεδο. Οι μελέτες αυτές έδειξαν σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών ότι όχι μόνο είναι ασφαλή φάρμακα, αλλά προσφέρουν επιπλέον καρδιοπροστασία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo). Συγκεκριμένα φάνηκε σημαντική μείωση των εμφραγμάτων, των εγκεφαλικών επεισοδίων και της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια. Το εν λόγω όφελος είναι τόσο μεγάλο που εγκρίθηκε πρόσφατα η χορήγησή τους σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, ακόμη και χωρίς να πάσχουν από διαβήτη. Το πολύ σημαντικό εύρημα που ανέκυψε από τις μελέτες καρδιαγγειακής προστασίας ήταν ο νεφροπροστατευτικός ρόλος των συγκεκριμένων φαρμάκων. Παρατηρήθηκε ότι η χρήση τους μειώνει τον κίνδυνο διπλασιασμού της κρεατινίνης του ασθενούς, τον κίνδυνο επιδείνωσης της απέκκρισης λευκώματος στα ούρα, τον κίνδυνο έναρξης αιμοκάθαρσης, καθώς και τον κίνδυνο νεφρικού θανάτου κατά 24-40%. Και εδώ εκπονήθηκαν ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια με και χωρίς διαβήτη, όπου καθιερώθηκε η νεφροπροστατευτική δράση των γλιφλοζινών. Εντυπωσιακό είναι το εύρημα ότι σε ασθενείς με σημαντικού βαθμού μείωση της νεφρικής λειτουργίας διακόπηκε η μελέτη πριν από την ολοκλήρωσή της, γιατί διαπιστώθηκε πολύ σημαντική βελτίωση των ασθενών υπό αγωγή, έναντι εκείνων που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Το γεγονός αυτό καταδεικνύει πόσο αποτελεσματικά είναι τα συγκεκριμένα φαρμακευτικά προϊόντα στην αντιμετώπιση της νεφρικής νόσου των διαβητικών ασθενών και θεωρείται ότι η έγκαιρη έναρξη χορήγησής τους θα προστατεύσει σημαντικά τη νεφρική λειτουργία στους διαβητικούς ασθενείς. Επιπλέον, οι γλιφλοζίνες έχουν ευνοϊκή επίδραση στη συστολική αρτηριακή πίεση, την οποία μειώνουν, καθώς και στα επίπεδα του ουρικού οξέος. Μια ιδιαίτερα δελεαστική «παράπλευρη» δράση είναι ότι τα εν λόγω φάρμακα οδηγούν σε απώλεια περίπου 4 kg, εύρημα πολύ σημαντικό μιας και η πλειοψηφία των ασθενών με ΣΔτ2 είναι παχύσαρκοι. Τέλος, υπάρχουν μελέτες που αναδεικνύουν την ευνοϊκή επίδραση των φαρμάκων αυτών στην ηπατική λιπώδη εκφύλιση. Όπως όλα τα φάρμακα, έτσι και εδώ έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες ενέργειες και η πιο συχνή αυτών είναι οι λοιμώξεις του ουρογεννητικού συστήματος, με προεξάρχουσες τη μυκητιασική βαλανοποσθίτιδα και την αιδοιοκολπίτιδα. Φαίνεται όμως ότι η τήρηση σχολαστικής καθημερινής καθαριότητας στις πιο πάνω περιοχές μειώνει τον σχετικό κίνδυνο μυκητίασης, και με την κατάλληλη αντιβιοτική αγωγή αντιμετωπίζονται επαρκώς τα συμπτώματα, χωρίς να επιβάλλεται η διακοπή τους. Οι αγωνιστές GLP-1R συνιστούν μια νέα κατηγορία φαρμάκων, η δράση των οποίων βασίζεται στην υποκατάσταση έκκρισης ορμονών που δυσλειτουργούν σε ασθενείς με ΣΔτ2. Οι ορμόνες αυτές ονομάζονται «ινκρετίνες» και μετά την κατανάλωση φαγητού αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης, διορθώνοντας έτσι τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα. Οι κυριότεροι εκπρόσωποι της συγκεκριμένης κατηγορίας είναι η λιραγλουτίδη, η ντουλαγλουτιδη, η λισιξενατίδη και η εξανατίδη που κυκλοφορούν στη χώρα μας, ενώ το νεότερο ανάλογο σεμαγλουτίδη αναμένεται σύντομα. Πρόκειται για δραστικά φάρμακα, καθώς μειώνουν σημαντικά την υπεργλυκαιμία οδηγώντας σε πτώση των επιπέδων της HbA1c κατά 0,8-1%, με ελάχιστο κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Οι αγωνιστές GLP-1R διαδραματίζουν ρόλο στην κεντρική ρύθμιση της πρόσληψης τροφής αυξάνοντας τα σήματα κορεσμού με ταυτόχρονη μείωση της όρεξης, με αποτέλεσμα τη μειωμένη πρόσληψη τροφής και την

Οι αγωνιστές GLP-1R συνιστούν μια νέα κατηγορία φαρμάκων, η δράση των οποίων βασίζεται στην υποκατάσταση έκκρισης ορμονών που δυσλειτουργούν σε ασθενείς με ΣΔτ2. Οι ορμόνες αυτές ονομάζονται «ινκρετίνες» και μετά την κατανάλωση φαγητού αυξάνουν την έκκριση ινσουλίνης και καταστέλλουν την έκκριση γλυκαγόνης, διορθώνοντας έτσι τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα.

επακόλουθη απώλεια σωματικού βάρους. Χαρακτηριστικά, η λιραγλουτίδη έχει εγκριθεί ως φάρμακο αντιμετώπισης της παχυσαρκίας σε δόση όμως μεγαλύτερη από αυτή που χρησιμοποιείται στον ΣΔτ2. Τέλος, ελαττώνουν τον ρυθμό κένωσης του γαστρεντερικού, επιβραδύνοντας έτσι την απορρόφηση γλυκόζης, ενώ εντυπωσιακά ευρήματα προέκυψαν από μελέτες στο καρδιαγγειακό, όπου τεκμηριώθηκε μείωση της θνησιμότητας από καρδιαγγειακά επεισόδια σε ασθενείς με ΣΔτ2 και στεφανιαία νόσο. Εκτός όμως από τις πλειοτροπικές δράσεις των αγωνιστών GLP-1R, νεότερα δεδομένα καταδεικνύουν πιθανές προστατευτικές δράσεις στους νεφρούς, ανεξάρτητα από την ευεργετική τους επίδραση στη μείωση των επιπέδων γλυκόζης. Συγκεκριμένα, δεδομένα από μεγάλες κλινικές μελέτες, κατέδειξαν όχι μόνο ότι δεν επηρεάζουν τη νεφρική λειτουργία, αλλά αντίθετα, κάποια μόρια της εν λόγω κατηγορίας ασκούν νεφροπροστατευτική δράση. Ειδικότερα φάνηκε ότι δεν ελαττώνεται ο GFR, που αποτελεί έναν εξαιρετικά αξιόπιστο δείκτη της νεφρικής λειτουργίας, ενώ σε ασθενείς με διαβήτη επιδεινώνεται προοδευτικά. Επιπλέον, υπάρχουν ικανοποιητικά στοιχεία που αποδεικνύουν ότι η θεραπεία με αγωνιστές GLP-1R προκαλεί μείωση της λευκωματινουρίας. Σε ασθενείς με ΣΔτ2 και νεφρική νόσο η συνήθης εξέλιξη της μικρολευκωματινουρίας είναι αρχικά σε μακρολευκωματινουρία και στη συνέχεια σε χρόνια νεφρική ανεπάρκεια που απαιτεί χρόνια θεραπεία με τεχνητό νεφρό. Καθώς η λευκωματουρία είναι ισχυρός προγνωστικός παράγοντας για τα νεφρικά αποτελέσματα, η πτώση της αντιπροσωπεύει μείωση του νεφρικού κινδύνου με τη λήψη αγωνιστών GLP-1R. Η κατηγορία αυτή φαίνεται εξαιρετικά υποσχόμενη για τη νεφροπροστασία των διαβητικών ασθενών, αν και ακόμη δεν είναι διαθέσιμες οι μακροχρόνιες κλινικές μελέτες εξειδικευμένες στο νεφρικό σκέλος που θα τεκμηριώσουν απόλυτα τη χορήγησή τους σε ασθενείς με προχωρημένη νεφρική νόσο. Ως ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χρήση τους αναφέρονται ήπιες γαστρεντερικές διαταραχές σε ποσοστό 5%, οι οποίες όμως υποχώρησαν με την πάροδο του χρόνου. Συγκεκριμένα, μπορεί να εμφανιστεί ναυτία, έμετος, στομαχικές διαταραχές, μειωμένη όρεξη, διάρροια ή δυσκοιλιότητα. Ένα μειονέκτημα των αγωνιστών GLP-1R είναι ότι χορηγούνται με μια υποδόρια ένεση στην κοιλιά, στον μηρό ή στον βραχίονα σε καθημερινή (λιραγλουτίδη, λισιξενατίδη) ή σε εβδομαδιαία βάση

(εξανατίδη, ντουλαγλουτίδη). Νεότερα μόρια όμως με από του στόματος χορήγηση (σεμαγλουτίδη) θα κυκλοφορήσουν σύντομα και στην Ελλάδα. Εν κατακλείδι, τόσο οι SGLT2-αναστολείς όσο και οι αγωνιστές GLP-1R φαίνεται να ασκούν προστατευτική δράση στη νεφρική λειτουργία των διαβητικών ασθενών. Με τη χορήγησή τους, εκτός από την καλή γλυκαιμική ρύθμιση φαίνεται να επιβραδύνεται η εξέλιξη της χρόνιας νεφρικής νόσου, μιας από τις σημαντικότερες και δυσμενέστερες επιπλοκές του ΣΔτ2.